Badanie ujawnia mechanizm, dzięki któremu komórki złośliwe wyłączają odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi

Badanie ujawnia mechanizm, dzięki któremu komórki złośliwe wyłączają odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi

Badanie przeprowadzone przez Ludwig Cancer Research odkryło pojedyncze białko wyrażane na wysokim poziomie w komórkach nowotworowych w szerokim zakresie nowotworów, które tworzy wielowarstwową barierę dla przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych w mysich modelach raka, chroniąc guzy przed wykryciem i zniszczeniem przez układ odpornościowy.

Badanie prowadzone pod kierunkiem Douglasa Hanahana z Ludwig Lausanne, dwóch byłych naukowców z jego laboratorium, Qiqun Zeng i Sadegh Saghafinia oraz doktorantka Agnieszka Chryplewicz, w badaniu opisuje również sygnaturę ekspresji genów indukowanej przez białko zwane FMRP, które obejmuje 156 różnych genów i słabo przewiduje przeżycie pacjentów w przypadku kilku typów nowotworów. Odkrycia opisane w czasopiśmie Science, jeśli będą dalej rozwijane, mogą wpłynąć na wybór pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą korzyść z immunoterapii, oraz na opracowanie nowych takich terapii w leczeniu wielu typów nowotworów.

W naszym badaniu szczegółowo opisano nieznany wcześniej i najwyraźniej powszechny mechanizm, dzięki któremu komórki złośliwe wyłączają odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi. Wykazaliśmy, że nadekspresja FMRP, którą my i inni powiązaliśmy wcześniej z progresją nowotworu, nie napędza bezpośrednio proliferacji komórek nowotworowych i wzrostu guza. Przeciwnie, wspiera zdolność komórek złośliwych do manipulowania typami i stanami funkcjonalnymi otaczających je komórek odpornościowych w sposób bardzo skuteczny w powstrzymywaniu ataku immunologicznego.

Douglas Hanahan, wybitny naukowiec w oddziale Ludwig Institute for Cancer Research w Lozannie

FMRP, białko wyrażane głównie w neuronach, zostało szeroko zbadane jako czynnik, którego utrata ekspresji podczas embriogenezy jest powiązana z zaburzeniem neurorozwojowym, zespołem łamliwego chromosomu X, powodującym poważną niepełnosprawność intelektualną. Wiadomo, że funkcjonalnie FMRP stabilizuje odczyty informacyjnego RNA genów w komórkach i reguluje translację tych informacji na białka. Jednak jego rola w progresji raka była mniej jasna.

Naukowcy po raz pierwszy wykazali, że poziomy FMRP są podwyższone w kilku typach nowotworów. Aby zbadać jego funkcję w nowotworach, zastosowali edycję genu CRISPR-Cas9 w celu usunięcia FMR1, genu kodującego FMRP, w mysich liniach komórkowych raka. Następnie wykorzystali zmodyfikowane linie komórkowe do stworzenia mysich modeli nowotworów trzustki, okrężnicy, czerniaka i piersi i porównali je z dopasowanymi nowotworami, które zachowały geny FMR1, używając myszy, które albo miały nienaruszony układ odpornościowy, albo nie.

Przeciwciała w e-booku

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Podczas gdy wszystkie nowotwory rosły podobnie w hodowli i u myszy z obniżoną odpornością, te pozbawione genu FMR1 były poważnie upośledzone u myszy z kompetentnym układem odpornościowym. Były one również w dużym stopniu infiltrowane pomocniczymi i cytotoksycznymi limfocytami T, które odgrywają kluczową rolę w odporności na raka. Z kolei te z nienaruszonymi genami FMR1 rozwijały się agresywnie i dla porównania stanowiły tzw. „pustynię immunologiczną” – pozbawione przeciwnowotworowych limfocytów T. Kiedy komórki T usunięto z guzów z niedoborem FMR1, wznowiły wzrost, co sugeruje, że FMRP wspomaga progresję nowotworu poprzez swój wpływ na odpowiedź immunologiczną.

Naukowcy odkryli, że program ekspresji genów regulowany przez FMRP w komórkach nowotworowych aktywuje wiele mechanizmów obronnych, które wspierają unikanie odporności.

Obejmuje to uwalnianie czynników, które w różny sposób promują indukcję regulatorowych limfocytów T – które hamują aktywność cytotoksycznych limfocytów T – lub przeprogramowują komórki odpornościowe zwane makrofagami do stanu funkcjonalnego, w którym wspierają wzrost i przeżycie komórek nowotworowych, a nie ich niszczenie, głównie poprzez pacyfikację limfocytów T.

Z drugiej strony utrata FMRP w komórkach nowotworowych nie tylko odwróciła ich działanie immunosupresyjne, ale także indukowała wydzielanie czynnika przyciągającego limfocyty T. Ponadto komórki nowotworowe z niedoborem FMRP emitowały sygnały, które instruowały makrofagi naciekające nowotwór, aby przyjęły program stymulujący, który pomógł w rekrutacji i aktywacji limfocytów T zabijających nowotwór.

Choć sama ekspresja FMRP nie jest wiarygodnym biomarkerem prognostycznym zachorowań na raka, naukowcy podają, że sygnatura ekspresji genów odzwierciedlająca sieć regulacyjną, która ją indukuje, konsekwentnie przewiduje stosunkowo słabe wyniki przeżycia w przypadku wielu typów nowotworów.

„Mamy nadzieję, że te odkrycia można przełożyć na diagnostykę i terapie z korzyścią dla pacjentów chorych na raka, ponieważ charakterystyczna zdolność nowotworów do unikania odpowiedzi immunologicznych leży u podstaw oporności wielu typów nowotworów na immunoterapię” – powiedział Hanahan. Do tej pory badacze wydzielili firmę o nazwie Opna Bio, która opracowuje leki przeciwnowotworowe ukierunkowane na FMRP i ścieżki, poprzez które wywiera on swoje działanie.

Źródło:

Badania nad rakiem Ludwiga

Odniesienie:

Saghafinia, S. i in. (2022) Nieprawidłowa nadmierna ekspresja białka wiążącego RNA FMRP w nowotworach pośredniczy w unikaniu odporności. Nauka. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.