Estudo revela mecanismo pelo qual as células malignas desligam as respostas imunológicas contra o câncer

Estudo revela mecanismo pelo qual as células malignas desligam as respostas imunológicas contra o câncer

Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu uma única proteína expressa em níveis elevados pelas células cancerígenas numa ampla gama de doenças malignas que cria uma barreira de múltiplas camadas às respostas imunitárias anticancerígenas em modelos de cancro em ratos, protegendo os tumores da deteção e destruição pelo sistema imunitário.

Liderado por Douglas Hanahan de Ludwig Lausanne, dois ex-cientistas do seu laboratório, Qiqun Zeng e Sadegh Saghafinia, e a estudante de pós-graduação Agnieszka Chryplewicz, o estudo também descreve uma assinatura de expressão genética induzida pela proteína chamada FMRP, que inclui 156 genes diferentes e prevê mal a sobrevivência do paciente em vários tipos de cancro. As descobertas, publicadas na revista Science, se forem mais desenvolvidas, poderão influenciar a seleção de pacientes com probabilidade de beneficiar de imunoterapias e o desenvolvimento de novas terapias deste tipo para vários tipos de cancro.

Nosso estudo detalhou um mecanismo até então desconhecido e aparentemente comum pelo qual as células malignas desligam a resposta imunológica contra o câncer. Mostramos que a hiperexpressão de FMRP, que nós e outros vinculamos anteriormente à progressão tumoral, não impulsiona diretamente a proliferação de células cancerígenas e o crescimento tumoral. Em vez disso, apoia a capacidade das células malignas de manipular os tipos e estados funcionais das células imunitárias à sua volta de uma forma que é muito eficaz na subversão de um ataque imunitário.

Douglas Hanahan, ilustre estudioso do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, filial de Lausanne

A FMRP, uma proteína expressa principalmente em neurônios, tem sido extensivamente estudada como um fator cuja perda de expressão durante a embriogênese está associada ao distúrbio do neurodesenvolvimento, síndrome do X Frágil, que causa deficiência intelectual grave. Funcionalmente, sabe-se que o FMRP estabiliza as leituras de RNA mensageiro dos genes nas células e regula a tradução dessas informações em proteínas. Mas o seu papel na progressão do cancro era menos claro.

Os pesquisadores mostraram pela primeira vez que os níveis de FMRP estão elevados em vários tipos de tumor. Para estudar a sua função no cancro, eles aplicaram a edição do gene CRISPR-Cas9 para eliminar o FMR1, o gene que codifica FMRP, em linhas celulares de cancro de ratinho. Eles então usaram as linhas celulares projetadas para criar modelos de camundongos com tumores de pâncreas, cólon, melanoma e mama e os compararam com tumores correspondentes que retiveram seus genes FMR1, usando camundongos que tinham ou não um sistema imunológico intacto.

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Embora todos os tumores tenham crescido de forma semelhante em cultura e em camundongos imunocomprometidos, aqueles que não possuíam o gene FMR1 foram gravemente prejudicados em camundongos com sistema imunológico competente. Eles também estavam fortemente infiltrados com células T auxiliares e citotóxicas, que desempenham um papel central na imunidade ao câncer. Aqueles com genes FMR1 intactos, por outro lado, desenvolveram-se agressivamente e eram, em comparação, os chamados “desertos imunológicos” – sem células T antitumorais. Quando as células T foram removidas dos tumores deficientes em FMR1, elas retomaram o crescimento, sugerindo que o FMRP apoia a progressão do tumor através dos seus efeitos na resposta imunitária.

Os pesquisadores descobriram que o programa de expressão genética regulado pela FMRP nas células cancerígenas ativa múltiplos mecanismos de defesa que apoiam a evasão imunológica.

Isto envolve a libertação de factores que promovem de várias maneiras a indução de células T reguladoras – que suprimem a actividade de células T citotóxicas – ou reprogramam células imunitárias conhecidas como macrófagos para um estado funcional em que apoiam o crescimento e a sobrevivência das células cancerígenas em vez da sua destruição, principalmente através da pacificação das células T.

A perda de FMRP nas células cancerígenas, por outro lado, não só reverteu os seus efeitos imunossupressores, mas também induziu a secreção de um factor que atrai as células T. Além disso, as células cancerígenas deficientes em FMRP libertaram sinais que instruíram os macrófagos infiltrantes de tumores a adoptar um programa estimulador que ajudou a recrutar e activar células T que matam tumores.

Embora a expressão FMRP em si não seja um biomarcador prognóstico confiável dos resultados do câncer, os pesquisadores relatam que uma assinatura da expressão genética que reflete a rede regulatória que a induz prevê consistentemente resultados de sobrevivência relativamente ruins em vários tipos de câncer.

“Esperamos que estas descobertas possam ser traduzidas em diagnósticos e terapias para beneficiar os pacientes com cancro, uma vez que a capacidade distinta dos cancros de escapar às respostas imunitárias está subjacente à resistência de muitos tipos de tumores à imunoterapia”, disse Hanahan. Até este ponto, os investigadores criaram uma empresa chamada Opna Bio que está a desenvolver medicamentos contra o cancro que têm como alvo o FMRP e as vias através das quais este exerce os seus efeitos.

Fonte:

Pesquisa sobre o câncer Ludwig

Referência:

Saghafinia, S., et al. (2022) A hiperexpressão aberrante da proteína FMRP de ligação ao RNA em tumores medeia a evasão imunológica. Ciência. doi.org/10.1126/science.abl7207.

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