Studiul dezvăluie mecanismul prin care celulele maligne dezactivează răspunsurile imune împotriva cancerului

Studiul dezvăluie mecanismul prin care celulele maligne dezactivează răspunsurile imune împotriva cancerului

Un studiu de la Ludwig Cancer Research a descoperit o singură proteină exprimată la niveluri ridicate de către celulele canceroase într-o gamă largă de afecțiuni maligne care creează o barieră multistratificată pentru răspunsurile imune anticancer în modelele de șoarece de cancer, protejând tumorile de detectarea și distrugerea de către sistemul imunitar.

Condus de Douglas Hanahan de la Ludwig Lausanne, doi foști oameni de știință din laboratorul său, Qiqun Zeng și Sadegh Saghafinia, și studenta absolventă Agnieszka Chryplewicz, studiul descrie, de asemenea, o semnătură a expresiei genelor indusă de proteina numită FMRP, care include 156 de gene diferite și prezice slab supraviețuirea pacienților în mai multe tipuri de cancer. Descoperirile, raportate în revista Science, dacă sunt dezvoltate în continuare, ar putea influența selecția pacienților care ar putea beneficia de imunoterapii și dezvoltarea de noi astfel de terapii pentru mai multe tipuri de cancer.

Studiul nostru a detaliat un mecanism necunoscut anterior și aparent comun prin care celulele maligne opresc răspunsul imun împotriva cancerului. Am arătat că hiperexpresia FMRP, pe care noi și alții am legat-o anterior de progresia tumorii, nu conduce direct proliferarea celulelor canceroase și creșterea tumorii. Mai degrabă, susține capacitatea celulelor maligne de a manipula tipurile și stările funcționale ale celulelor imunitare din jurul lor într-un mod care este foarte eficient la subminarea unui atac imunitar.

Douglas Hanahan, savant distins la Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului Filiala Lausanne

FMRP, o proteină exprimată în principal în neuroni, a fost studiată pe larg ca un factor a cărui pierdere a expresiei în timpul embriogenezei este asociată cu tulburarea neurodezvoltarii sindromul X fragil, care provoacă dizabilitate intelectuală severă. Din punct de vedere funcțional, se știe că FMRP stabilizează citirile de ARN mesager ale genelor din celule și reglează traducerea acestor informații în proteine. Dar rolul său în progresia cancerului a fost mai puțin clar.

Cercetătorii au arătat mai întâi că nivelurile FMRP sunt crescute în mai multe tipuri de tumori. Pentru a studia funcția sa în cancer, au aplicat editarea genei CRISPR-Cas9 pentru a șterge FMR1, gena care codifică FMRP, în liniile celulare de cancer de șoarece. Apoi au folosit liniile celulare proiectate pentru a crea modele de șoarece de pancreas, colon, melanom și tumori mamare și le-au comparat cu tumori potrivite care și-au păstrat genele FMR1, folosind șoareci care aveau sau nu un sistem imunitar intact.

Anticorpi de carte electronică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

În timp ce toate tumorile au crescut în mod similar în cultură și la șoarecii imunocompromiși, cei care nu aveau gena FMR1 au fost sever afectați la șoarecii cu sisteme imunitare competente. Ele au fost, de asemenea, puternic infiltrate cu celule T helper și citotoxice, care joacă un rol central în imunitatea cancerului. Cei cu gene FMR1 intacte, pe de altă parte, s-au dezvoltat agresiv și au fost, în comparație, așa-numitele „deșerturi imunitare” – fără celule T anti-tumorale. Când celulele T au fost îndepărtate din tumorile cu deficit de FMR1, acestea au reluat creșterea, sugerând că FMRP susține progresia tumorii prin efectele sale asupra răspunsului imun.

Cercetătorii au descoperit că programul de expresie genetică reglat de FMRP în celulele canceroase activează multiple mecanisme de apărare care susțin evaziunea imună.

Aceasta implică eliberarea de factori care promovează în mod diferit inducerea celulelor T reglatoare – care suprimă activitatea celulelor T citotoxice – sau reprogramează celulele imune cunoscute sub numele de macrofage într-o stare funcțională în care susțin creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase mai degrabă decât distrugerea lor, în primul rând prin pacificarea celulelor T.

Pierderea FMRP în celulele canceroase, pe de altă parte, nu numai că a inversat efectele lor imunosupresoare, dar a indus și secreția unui factor care atrage celulele T. În plus, celulele canceroase cu deficit de FMRP au eliberat semnale care au instruit macrofagele care se infiltrau tumorale să adopte un program de stimulare care a ajutat la recrutarea și activarea celulelor T care ucid tumorile.

În timp ce expresia FMRP în sine nu este un biomarker de prognostic de încredere al rezultatelor cancerului, cercetătorii raportează că o semnătură a expresiei genelor care reflectă rețeaua de reglementare care o induce prezice în mod constant rezultate de supraviețuire relativ slabe în mai multe tipuri de cancer.

„Sperăm că aceste descoperiri pot fi traduse în diagnostice și terapii care să beneficieze pacienții cu cancer, deoarece capacitatea distinctivă a cancerelor de a evita răspunsurile imune stă la baza rezistenței multor tipuri de tumori la imunoterapie”, a spus Hanahan. Până în acest punct, cercetătorii au dispărut o companie numită Opna Bio care dezvoltă medicamente pentru cancer care vizează FMRP și căile prin care își exercită efectele.

Sursă:

Cercetarea cancerului Ludwig

Referinţă:

Saghafinia, S., şi colab. (2022) Hiperexpresia aberantă a proteinei de legare a ARN FMRP în tumori mediază evaziunea imună. Ştiinţă. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.