Štúdia odhaľuje mechanizmus, ktorým malígne bunky vypínajú imunitné reakcie proti rakovine

Štúdia odhaľuje mechanizmus, ktorým malígne bunky vypínajú imunitné reakcie proti rakovine

Štúdia od Ludwig Cancer Research odhalila jediný proteín, ktorý rakovinové bunky exprimujú vo vysokých hladinách pri širokom spektre malignít, ktorý vytvára viacvrstvovú bariéru protirakovinovým imunitným odpovediam na myšacích modeloch rakoviny a chráni nádory pred detekciou a deštrukciou imunitným systémom.

Štúdia vedená Douglasom Hanahanom z Ludwiga Lausanne, dvoma bývalými vedcami v jeho laboratóriu, Qiqun Zeng a Sadegh Saghafinia a postgraduálnou študentkou Agnieszkou Chryplewicz, tiež opisuje podpis génovej expresie indukovanej proteínom nazývaným FMRP, ktorý zahŕňa 156 rôznych génov a zle predpovedá prežitie pacientov pri niekoľkých typoch rakoviny. Zistenia uvedené v časopise Science, ak by sa ďalej rozvinuli, by mohli ovplyvniť výber pacientov, ktorí by mohli mať prospech z imunoterapie a vývoj nových takýchto terapií pre viaceré typy rakoviny.

Naša štúdia podrobne opísala predtým neznámy a zjavne bežný mechanizmus, ktorým malígne bunky vypínajú imunitnú odpoveď proti rakovine. Ukázali sme, že hyperexpresia FMRP, ktorú sme my a iní predtým spájali s progresiou nádoru, priamo nepoháňa proliferáciu rakovinových buniek a rast nádoru. Skôr podporuje schopnosť malígnych buniek manipulovať s typmi a funkčnými stavmi imunitných buniek okolo nich spôsobom, ktorý je veľmi účinný pri podvracaní imunitného útoku.

Douglas Hanahan, vážený učenec z Ludwigovho inštitútu pre výskum rakoviny pobočka v Lausanne

FMRP, proteín exprimovaný primárne v neurónoch, bol extenzívne študovaný ako faktor, ktorého strata expresie počas embryogenézy je spojená s neurovývojovou poruchou Fragile X syndrome, ktorá spôsobuje vážne intelektuálne postihnutie. Funkčne je známe, že FMRP stabilizuje hodnoty messenger RNA génov v bunkách a reguluje transláciu týchto informácií do proteínov. Ale jeho úloha v progresii rakoviny bola menej jasná.

Vedci najskôr ukázali, že hladiny FMRP sú zvýšené u niekoľkých typov nádorov. Na štúdium jeho funkcie pri rakovine použili úpravu génu CRISPR-Cas9 na odstránenie FMR1, génu kódujúceho FMRP, v bunkových líniách myších rakovinových buniek. Potom použili skonštruované bunkové línie na vytvorenie myších modelov nádorov pankreasu, hrubého čreva, melanómu a prsníka a porovnali ich so zodpovedajúcimi nádormi, ktoré si zachovali svoje gény FMR1, s použitím myší, ktoré mali alebo nemali intaktný imunitný systém.

E-Book Protilátky

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Zatiaľ čo všetky nádory rástli podobne v kultúre a u imunokompromitovaných myší, tie, ktorým chýbal gén FMR1, boli vážne poškodené u myší s kompetentným imunitným systémom. Boli tiež silne infiltrované pomocnými a cytotoxickými T bunkami, ktoré hrajú ústrednú úlohu v rakovinovej imunite. Na druhej strane tie s intaktnými génmi FMR1 sa vyvíjali agresívne a boli v porovnaní s nimi takzvané „imunitné púšte“ – bez protinádorových T buniek. Keď boli T bunky odstránené z nádorov s deficitom FMR1, obnovili rast, čo naznačuje, že FMRP podporuje progresiu nádoru prostredníctvom svojich účinkov na imunitnú odpoveď.

Vedci zistili, že program génovej expresie regulovaný FMRP v rakovinových bunkách aktivuje viaceré obranné mechanizmy, ktoré podporujú úniky imunity.

Ide o uvoľnenie faktorov, ktoré rôzne podporujú indukciu regulačných T buniek – ktoré potláčajú aktivitu cytotoxických T buniek – alebo preprogramujú imunitné bunky známe ako makrofágy do funkčného stavu, v ktorom podporujú rast a prežitie rakovinových buniek, a nie ich deštrukciu, predovšetkým upokojením T buniek.

Na druhej strane strata FMRP v rakovinových bunkách nielenže zvrátila ich imunosupresívne účinky, ale vyvolala aj sekréciu faktora, ktorý priťahuje T bunky. Okrem toho rakovinové bunky s deficitom FMRP uvoľnili signály, ktoré inštruovali makrofágy infiltrujúce nádor, aby prijali stimulačný program, ktorý pomohol získať a aktivovať T bunky zabíjajúce nádor.

Zatiaľ čo samotná expresia FMRP nie je spoľahlivým prognostickým biomarkerom výsledkov rakoviny, výskumníci uvádzajú, že podpis génovej expresie, ktorý odráža regulačnú sieť, ktorá ju indukuje, konzistentne predpovedá relatívne zlé výsledky prežitia vo viacerých typoch rakoviny.

"Dúfame, že tieto objavy možno preniesť do diagnostiky a terapií v prospech pacientov s rakovinou, pretože výrazná schopnosť rakoviny vyhýbať sa imunitným reakciám je základom odolnosti mnohých typov nádorov voči imunoterapii," povedal Hanahan. Do tohto bodu výskumníci oddelili spoločnosť s názvom Opna Bio, ktorá vyvíja lieky proti rakovine, ktoré sa zameriavajú na FMRP a cesty, prostredníctvom ktorých uplatňuje svoje účinky.

Zdroj:

Ludwig výskum rakoviny

Referencia:

Saghafinia, S., a kol. (2022) Aberantná hyperexpresia RNA-viažuceho proteínu FMRP v nádoroch sprostredkováva imunitný únik. Veda. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.