Študija razkriva mehanizem, s katerim maligne celice izklopijo imunski odziv proti raku

Študija razkriva mehanizem, s katerim maligne celice izklopijo imunski odziv proti raku

Študija podjetja Ludwig Cancer Research je odkrila eno samo beljakovino, ki jo rakave celice izražajo na visokih ravneh pri številnih malignih obolenjih, ki ustvarja večplastno oviro za imunske odzive proti raku pri mišjih modelih raka ter ščiti tumorje pred odkrivanjem in uničenjem s strani imunskega sistema.

Študija, ki jo vodijo Douglas Hanahan iz Ludwig Lausanne, dva nekdanja znanstvenika v njegovem laboratoriju, Qiqun Zeng in Sadegh Saghafinia ter podiplomska študentka Agnieszka Chryplewicz, opisuje tudi podpis genske ekspresije, ki jo povzroči protein, imenovan FMRP, ki vključuje 156 različnih genov in slabo napoveduje preživetje bolnikov pri več vrstah raka. Ugotovitve, o katerih so poročali v reviji Science, bi lahko, če bi jih še naprej razvijali, vplivale na izbiro bolnikov, ki jim bodo imunoterapije verjetno koristile, in na razvoj novih tovrstnih terapij za več vrst raka.

Naša študija je podrobno opisala prej neznan in očitno pogost mehanizem, s katerim maligne celice izklopijo imunski odziv proti raku. Pokazali smo, da hiperekspresija FMRP, ki smo jo mi in drugi predhodno povezali z napredovanjem tumorja, ne spodbuja neposredno proliferacije rakavih celic in rasti tumorja. Namesto tega podpira sposobnost malignih celic, da manipulirajo z vrstami in funkcionalnimi stanji imunskih celic okoli sebe na način, ki je zelo učinkovit pri subvertiranju imunskega napada.

Douglas Hanahan, ugledni učenjak na Inštitutu Ludwig za raziskave raka v Lausanni Branch

FMRP, beljakovina, izražena predvsem v nevronih, je bila obsežno raziskana kot dejavnik, katerega izguba izražanja med embriogenezo je povezana z nevrorazvojno motnjo Fragile X sindrom, ki povzroča hudo intelektualno prizadetost. Funkcionalno je znano, da FMRP stabilizira odčitke messenger RNA genov v celicah in uravnava prevajanje teh informacij v beljakovine. Toda njegova vloga pri napredovanju raka je bila manj jasna.

Raziskovalci so najprej pokazali, da so ravni FMRP povišane pri več vrstah tumorjev. Da bi preučili njegovo delovanje pri raku, so uporabili urejanje gena CRISPR-Cas9, da bi izbrisali FMR1, gen, ki kodira FMRP, v celičnih linijah mišjega raka. Nato so z inženirskimi celičnimi linijami ustvarili mišje modele tumorjev trebušne slinavke, debelega črevesa, melanoma in dojke ter jih primerjali z ustreznimi tumorji, ki so obdržali svoje gene FMR1, pri čemer so uporabili miši, ki so imele nedotaknjen imunski sistem ali ne.

E-knjiga Protitelesa

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Medtem ko so vsi tumorji rasli podobno v kulturi in pri miših z oslabljenim imunskim sistemom, so bili tisti brez gena FMR1 resno prizadeti pri miših s kompetentnim imunskim sistemom. Prav tako so bili močno infiltrirani s pomožnimi in citotoksičnimi celicami T, ki igrajo osrednjo vlogo pri imunosti proti raku. Tisti z nedotaknjenimi geni FMR1 pa so se razvijali agresivno in so bili v primerjavi s tem tako imenovane "imunske puščave" - ​​brez protitumorskih T celic. Ko so bile celice T odstranjene iz tumorjev s pomanjkanjem FMR1, so ponovno začele rasti, kar kaže, da FMRP podpira napredovanje tumorja s svojimi učinki na imunski odziv.

Raziskovalci so odkrili, da program izražanja genov, ki ga ureja FMRP v rakavih celicah, aktivira več obrambnih mehanizmov, ki podpirajo izogibanje imunosti.

To vključuje sproščajoče faktorje, ki na različne načine spodbujajo indukcijo regulatornih celic T – ki zavirajo aktivnost citotoksičnih celic T – ali reprogramirajo imunske celice, znane kot makrofagi, v funkcionalno stanje, v katerem podpirajo rast in preživetje rakavih celic namesto njihovega uničenja, predvsem z umirjanjem celic T.

Po drugi strani pa izguba FMRP v rakavih celicah ni le obrnila njihovih imunosupresivnih učinkov, temveč je povzročila tudi izločanje faktorja, ki privlači celice T. Poleg tega so rakave celice s pomanjkanjem FMRP sprostile signale, ki so ukazali makrofagom, ki se infiltrirajo v tumor, naj sprejmejo stimulativni program, ki je pomagal pridobiti in aktivirati T-celice, ki ubijajo tumor.

Medtem ko samo izražanje FMRP ni zanesljiv prognostični biomarker izidov raka, raziskovalci poročajo, da podpis izražanja genov, ki odraža regulativno mrežo, ki ga povzroča, dosledno napoveduje relativno slabe rezultate preživetja pri več vrstah raka.

"Upamo, da bo ta odkritja mogoče prevesti v diagnostiko in terapije, ki bodo koristile bolnikom z rakom, saj je značilna sposobnost raka, da se izognejo imunskim odzivom, osnova odpornosti številnih vrst tumorjev na imunoterapijo," je dejal Hanahan. Do te točke so raziskovalci odcepili podjetje z imenom Opna Bio, ki razvija zdravila proti raku, ki ciljajo na FMRP in poti, po katerih izvaja svoje učinke.

Vir:

Ludwigova raziskava raka

Referenca:

Saghafinia, S., et al. (2022) Aberantna hiperekspresija RNA-vezavnega proteina FMRP v tumorjih posreduje imunskemu izogibanju. Znanost. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.