Studie avslöjar mekanism genom vilken maligna celler stänger av immunsvar mot cancer

Studie avslöjar mekanism genom vilken maligna celler stänger av immunsvar mot cancer

En studie från Ludwig Cancer Research har avslöjat ett enda protein som uttrycks i höga nivåer av cancerceller i ett brett spektrum av maligniteter som skapar en flerskiktsbarriär för immunsvar mot cancer i musmodeller av cancer, vilket skyddar tumörer från upptäckt och förstörelse av immunsystemet.

Ledd av Douglas Hanahan från Ludwig Lausanne, två före detta forskare i hans labb, Qiqun Zeng och Sadegh Saghafinia, och doktorand Agnieszka Chryplewicz, beskriver studien också en signatur av genuttryck inducerad av proteinet som kallas FMRP, som inkluderar 156 olika gener och dåligt förutsäger flera typer av cancer överlevnad. Fynden, rapporterade i tidskriften Science, kan, om de utvecklas vidare, påverka urvalet av patienter som sannolikt kommer att dra nytta av immunterapier och utvecklingen av nya sådana terapier för flera cancertyper.

Vår studie har detaljerat en tidigare okänd och till synes vanlig mekanism genom vilken maligna celler stänger av immunsvaret mot cancer. Vi har visat att hyperexpressionen av FMRP, som vi och andra tidigare har kopplat till tumörprogression, inte direkt driver cancercellsproliferation och tumörtillväxt. Snarare stöder det förmågan hos maligna celler att manipulera typerna och funktionella tillstånden hos immunceller runt dem på ett sätt som är mycket effektivt för att undergräva en immunattack.

Douglas Hanahan, Distinguished Scholar vid Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

FMRP, ett protein som framför allt uttrycks i neuroner, har studerats omfattande som en faktor vars uttrycksförlust under embryogenes är associerad med neuroutvecklingsstörningen Fragilt X-syndrom, som orsakar allvarlig intellektuell funktionsnedsättning. Funktionellt är FMRP känt för att stabilisera budbärar-RNA-avläsningarna av gener i celler och reglera översättningen av denna information till proteiner. Men dess roll i cancerutvecklingen var mindre tydlig.

Forskarna visade först att FMRP-nivåerna är förhöjda i flera tumörtyper. För att studera dess funktion i cancer använde de CRISPR-Cas9-genredigering för att radera FMR1, genen som kodar för FMRP, i muscancercellinjer. De använde sedan de konstruerade cellinjerna för att skapa musmodeller av bukspottkörtel-, kolon-, melanom- och brösttumörer och jämförde dem med matchade tumörer som behöll sina FMR1-gener, med hjälp av möss som antingen hade ett intakt immunsystem eller inte.

E-bok antikroppar

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Medan alla tumörer växte på liknande sätt i odling och i immunsupprimerade möss, var de som saknade FMR1-genen allvarligt försämrade hos möss med kompetent immunsystem. De var också kraftigt infiltrerade med hjälpar- och cytotoxiska T-celler, som spelar en central roll i cancerimmuniteten. De med intakta FMR1-gener däremot utvecklades aggressivt och var i jämförelse så kallade ”immunöknar” – utan antitumör-T-celler. När T-celler togs bort från de FMR1-bristande tumörerna återupptog de tillväxten, vilket tyder på att FMRP stöder tumörprogression genom dess effekter på immunsvaret.

Forskarna upptäckte att genuttrycksprogrammet som regleras av FMRP i cancerceller aktiverar flera försvarsmekanismer som stödjer immunundandragande.

Detta innebär att frigöra faktorer som på olika sätt främjar induktionen av regulatoriska T-celler – som undertrycker aktiviteten hos cytotoxiska T-celler – eller omprogrammerar immunceller som kallas makrofager till ett funktionellt tillstånd där de stödjer tillväxten och överlevnaden av cancerceller snarare än deras förstörelse, främst genom att pacifiera T-celler.

Förlust av FMRP i cancerceller, å andra sidan, vände inte bara deras immunsuppressiva effekter utan inducerade också utsöndringen av en faktor som attraherar T-celler. Dessutom släppte de FMRP-bristiga cancercellerna signaler som instruerade tumörinfiltrerande makrofager att anta ett stimulerande program som hjälpte till att rekrytera och aktivera tumördödande T-celler.

Även om FMRP-uttryck i sig inte är en tillförlitlig prognostisk biomarkör för cancerutfall, rapporterar forskarna att en signatur för genuttryck som återspeglar det regulatoriska nätverket som inducerar det konsekvent förutsäger relativt dåliga överlevnadsresultat över flera cancertyper.

"Vi hoppas att dessa upptäckter kan översättas till diagnostik och terapier för att gynna cancerpatienter, eftersom cancerpatienternas utmärkande förmåga att undvika immunsvar ligger till grund för motståndet hos många tumörtyper mot immunterapi," sa Hanahan. Hittills har forskare knutit av sig ett företag som heter Opna Bio som utvecklar cancerläkemedel som riktar sig mot FMRP och de vägar genom vilka det utövar dess effekter.

Källa:

Ludwig cancerforskning

Hänvisning:

Saghafinia, S., et al. (2022) Avvikande hyperexpression av det RNA-bindande proteinet FMRP i tumörer förmedlar immunundandragande. Vetenskap. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.