研究揭示恶性细胞关闭针对癌症的免疫反应的机制

研究揭示恶性细胞关闭针对癌症的免疫反应的机制

路德维希癌症研究中心的一项研究发现，多种恶性肿瘤中的癌细胞高水平表达一种单一蛋白质，该蛋白质在小鼠癌症模型中为抗癌免疫反应形成多层屏障，保护肿瘤免受免疫系统的检测和破坏。

这项研究由路德维希·洛桑的道格拉斯·哈纳汉 (Douglas Hanahan)、他实验室的两位前科学家 Qiqun Zeng 和 Sadegh Saghafinia 以及研究生 Agnieszka Chryplewicz 领导，还描述了由 FMRP 蛋白诱导的基因表达特征，该蛋白包括 156 个不同的基因，并不能很好地预测多种癌症患者的生存情况。 这项研究结果发表在《科学》杂志上，如果进一步发展，可能会影响可能受益于免疫疗法的患者的选择，以及针对多种癌症类型的新疗法的开发。

我们的研究详细介绍了一种以前未知且明显常见的机制，恶性细胞通过该机制关闭针对癌症的免疫反应。 我们和其他人之前已经证明 FMRP 的过度表达与肿瘤进展有关，但我们已经证明，FMRP 的过度表达并不直接驱动癌细胞增殖和肿瘤生长。 相反，它支持恶性细胞以一种非常有效地破坏免疫攻击的方式操纵其周围免疫细胞的类型和功能状态的能力。

Douglas Hanahan，路德维希癌症研究所洛桑分院杰出学者

FMRP 是一种主要在神经元中表达的蛋白质，已被广泛研究为胚胎发生过程中表达缺失与神经发育障碍脆性 X 综合征相关的因子，该疾病会导致严重的智力障碍。 从功能上讲，FMRP 可以稳定细胞中基因的信使 RNA 读数，并调节该信息到蛋白质的翻译。 但它在癌症进展中的作用尚不清楚。

研究人员首先表明，FMRP 水平在几种肿瘤类型中升高。 为了研究其在癌症中的功能，他们应用 CRISPR-Cas9 基因编辑来删除小鼠癌细胞系中的 FMR1（编码 FMRP 的基因）。 然后，他们使用工程细胞系创建了胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤和乳腺肿瘤的小鼠模型，并使用具有完整免疫系统或不具有完整免疫系统的小鼠，将它们与保留 FMR1 基因的匹配肿瘤进行比较。

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虽然所有肿瘤在培养物和免疫功能低下的小鼠中生长相似，但那些缺乏 FMR1 基因的肿瘤在免疫系统健全的小鼠中严重受损。 它们还大量渗透有辅助 T 细胞和细胞毒性 T 细胞，这些 T 细胞在癌症免疫中发挥着核心作用。 另一方面，那些具有完整 FMR1 基因的细胞则生长迅速，相比之下，它们是所谓的“免疫沙漠”——没有抗肿瘤 T 细胞。 当从 FMR1 缺陷的肿瘤中去除 T 细胞时，它们恢复生长，这表明 FMRP 通过其对免疫反应的影响支持肿瘤进展。

研究人员发现，癌细胞中受 FMRP 调节的基因表达程序会激活多种支持免疫逃避的防御机制。

这涉及释放各种促进调节性 T 细胞诱导的因子（抑制细胞毒性 T 细胞的活性）或将称为巨噬细胞的免疫细胞重新编程为功能状态，在该状态下，它们主要通过安抚 T 细胞来支持癌细胞的生长和生存，而不是破坏它们。

另一方面，癌细胞中 FMRP 的缺失不仅逆转了它们的免疫抑制作用，而且还诱导了一种吸引 T 细胞的因子的分泌。 此外，FMRP 缺陷的癌细胞释放信号，指示肿瘤浸润巨噬细胞采取刺激程序，帮助招募和激活肿瘤杀伤 T 细胞。

虽然 FMRP 表达本身并不是癌症结果的可靠预后生物标志物，但研究人员报告说，反映诱导 FMRP 表达的调控网络的基因表达特征始终可以预测多种癌症类型相对较差的生存结果。

哈纳汉说：“我们希望这些发现能够转化为诊断和治疗方法，造福癌症患者，因为癌症逃避免疫反应的独特能力是许多肿瘤类型对免疫治疗产生耐药性的基础。” 目前，研究人员已经剥离了一家名为 Opna Bio 的公司，该公司正在开发针对 FMRP 及其发挥作用的途径的癌症药物。

来源：

路德维希癌症研究

参考：

萨加菲尼亚，S.，等人。 (2022) 肿瘤中 RNA 结合蛋白 FMRP 的异常过度表达介导免疫逃避。 科学。 doi.org/10.1126/science.abl7207 。

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