Undersøgelsen har til formål at forstå, hvordan kvindelig fertilitet er opbygget på molekylært niveau

Undersøgelsen har til formål at forstå, hvordan kvindelig fertilitet er opbygget på molekylært niveau

Fertiliteten er begrænset for hunpattedyr. Fra fødslen har kvinder et begrænset antal primordiale follikler, samlet kendt som ovariereserven. Inde i hver follikel er en oocyt, som til sidst bliver til et æg. Men efterhånden som vi bliver ældre, falder folliklerne i ovariereserven.

På trods af dens grundlæggende betydning er vores forståelse af, hvordan ovariereserve etableres og vedligeholdes, stadig dårlig."

Satoshi Namekawa, professor, Institut for Mikrobiologi og Molekylær Genetik, University of California, Davis

Forskere definerer det epigenetiske maskineri, der regulerer strukturen og funktionen af ​​pattedyrets ovariereserve og giver molekylær indsigt i kvinders reproduktive sundhed og levetid i en ny undersøgelse offentliggjort 10. august i Nature Communications. Epigenetik refererer til ændringer, der påvirker, hvordan gener fungerer uden at ændre selve DNA'et. Ledende videnskabsmænd på papiret omfatter Namekawa, projektforsker Mengwen Hu og UC Davis-professorerne Richard Schultz og Neil Hunter.

"Hos menneskelige kvinder over 35, ser du et fald i fertiliteten," sagde Namekawa. "Vores undersøgelse kunne give os grundlaget for at forstå, hvordan kvindelig fertilitet etableres og vedligeholdes på molekylært niveau, og hvorfor den falder med alderen."

Stopper originalproduktion

Når ovariereserven er opbygget, stopper alle æg i de primordiale follikler deres udvikling og kan forblive i en sådan standset tilstand i årtier.

"Fertilitet understøttes af disse arresterede oocytter," sagde Namekawa og bemærkede, at et hidtil ukendt molekylært maskineri standser udviklingen. "Hovedspørgsmålet er, hvordan kan disse celler opretholdes i årtier? Det er et stort spørgsmål. De kan ikke dele sig, de kan ikke formere sig, de sidder bare stille i æggestokkene i årtier. Hvordan er det muligt?"

Ved hjælp af musemutanter fandt holdet, at afbrydelse af denne oocytovergangsfase blev medieret af en gruppe proteiner kaldet Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1).

En molekylær forståelse af fertilitet

PRC1 undertrykker udviklingsprocessen kaldet meiose, som opstår før etableringen af ​​ovariereserven og sikrer derved et korrekt genekspressionsprogram i ovariereserven. Da holdet skabte musemutanter med udtømt PRC1-maskineri, fandt de ud af, at ovariereserve ikke kunne opbygges, og cellerne led celledød.

"Vi viser, at betinget PRC1-sletning fører til hurtig follikeludtømning og sterilitet," sagde Namekawa. "Disse resultater implicerer stærkt PRC1 i den kritiske proces med at opretholde epigenomet af primordiale follikler under den langvarige arrestation, som kan vare op til 50 år hos mennesker."

Ifølge Namekawa og hans kolleger kunne defekter i PRC1-funktionen hjælpe med at forklare tilfælde af for tidlig ovariesvigt og infertilitet hos mennesker.

"Nu hvor vi har opdaget, at denne epigenetiske proces er nøglen til etablering, er det næste spørgsmål, kan vi afsløre en mere detaljeret mekanisme for denne proces?" sagde Namekawa. "Hvordan kan ovariereserve opretholdes i årtier?"

Andre forfattere af papiret omfatter: ved UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata og Hironori Abe; Akihiko Sakashita og So Maezawa, Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Miguel Vidal, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, Madrid, Spanien; og Haruhiko Koseki, RIKEN Center for Allergi og Immunologi, Yokohama, Japan. Arbejdet blev støttet af tilskud fra NIH.

Kilde:

University of California – Davis

Reference:

Hu, M. et al. (2022) PRC1-medieret epigenetisk programmering er påkrævet for at generere ovariereserve. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-31759-6.

.