Het onderzoek heeft tot doel te begrijpen hoe de vrouwelijke vruchtbaarheid op moleculair niveau wordt geconstrueerd

Het onderzoek heeft tot doel te begrijpen hoe de vrouwelijke vruchtbaarheid op moleculair niveau wordt geconstrueerd

De vruchtbaarheid van vrouwelijke zoogdieren is eindig. Vanaf de geboorte bezitten vrouwen een beperkt aantal primordiale follikels, gezamenlijk bekend als de ovariële reserve. In elke follikel bevindt zich een eicel, die uiteindelijk een eicel wordt. Maar naarmate we ouder worden, nemen de follikels in de ovariële reserve af.

Ondanks het fundamentele belang ervan blijft ons begrip van hoe de ovariële reserve tot stand komt en wordt gehandhaafd slecht.”

Satoshi Namekawa, hoogleraar, afdeling microbiologie en moleculaire genetica, Universiteit van Californië, Davis

Onderzoekers definiëren de epigenetische machinerie die de structuur en functie van de eierstokreserve van zoogdieren reguleert en bieden moleculaire inzichten in de reproductieve gezondheid en levensduur van vrouwen in een nieuwe studie die op 10 augustus in Nature Communications is gepubliceerd. Epigenetica verwijst naar veranderingen die van invloed zijn op de manier waarop genen functioneren zonder het DNA zelf te veranderen. Leidende wetenschappers op het papier zijn onder meer Namekawa, projectwetenschapper Mengwen Hu en UC Davis-professoren Richard Schultz en Neil Hunter.

“Bij menselijke vrouwen boven de 35 zie je een afname van de vruchtbaarheid,” zei Namekawa. “Onze studie zou ons de basis kunnen bieden om te begrijpen hoe de vrouwelijke vruchtbaarheid op moleculair niveau tot stand komt en blijft en waarom deze afneemt met de leeftijd.”

Het stopzetten van de originele productie

Wanneer de ovariële reserve is opgebouwd, stoppen alle eicellen in de primordiale follikels met hun ontwikkeling en kunnen ze tientallen jaren in een dergelijke stilstand blijven.

“De vruchtbaarheid wordt ondersteund door deze gearresteerde eicellen,” zei Namekawa, waarbij hij opmerkte dat een voorheen onbekende moleculaire machinerie de ontwikkeling stopzet. "De belangrijkste vraag is: hoe kunnen deze cellen tientallen jaren in stand worden gehouden? Dat is een grote vraag. Ze kunnen zich niet delen, ze kunnen zich niet voortplanten, ze zitten gewoon tientallen jaren stil in de eierstokken. Hoe is dat mogelijk?"

Met behulp van muismutanten ontdekte het team dat verstoring van deze eicelovergangsfase werd gemedieerd door een groep eiwitten genaamd Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1).

Een moleculair begrip van vruchtbaarheid

PRC1 onderdrukt het ontwikkelingsproces genaamd meiose, dat plaatsvindt vóór de vorming van de ovariële reserve, waardoor een goed genexpressieprogramma in de ovariële reserve wordt gegarandeerd. Toen het team muismutanten creëerde met uitgeputte PRC1-machines, ontdekten ze dat de ovariële reserve niet kon worden opgebouwd en dat de cellen celdood leden.

“We laten zien dat voorwaardelijke PRC1-deletie leidt tot snelle uitputting van de follikels en steriliteit”, zegt Namekawa. “Deze resultaten impliceren PRC1 sterk in het cruciale proces van het in stand houden van het epigenoom van primordiale follikels tijdens de langdurige stilstand, die bij mensen tot 50 jaar kan duren.”

Volgens Namekawa en zijn collega's zouden defecten in de PRC1-functie gevallen van voortijdig ovariumfalen en onvruchtbaarheid bij mensen kunnen helpen verklaren.

“Nu we hebben ontdekt dat dit epigenetische proces de sleutel is tot de vestiging, is de volgende vraag: kunnen we een gedetailleerder mechanisme van dit proces ontdekken?” zei Namekawa. "Hoe kan de ovariële reserve tientallen jaren behouden blijven?"

Andere auteurs van het artikel zijn onder meer: ​​bij UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata en Hironori Abe; Akihiko Sakashita en So Maezawa, Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Miguel Vidal, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, Madrid, Spanje; en Haruhiko Koseki, RIKEN Centrum voor Allergie en Immunologie, Yokohama, Japan. Het werk werd ondersteund door subsidies van de NIH.

Bron:

Universiteit van Californië – Davis

Referentie:

Hu, M. et al. (2022) PRC1-gemedieerde epigenetische programmering is vereist om ovariële reserve te genereren. Communicatie over de natuur. doi.org/10.1038/s41467-022-31759-6.

.