O estudo visa entender como a fertilidade feminina é construída em nível molecular

O estudo visa entender como a fertilidade feminina é construída em nível molecular

A fertilidade é finita para fêmeas de mamíferos. Desde o nascimento, as mulheres possuem um número limitado de folículos primordiais, conhecidos coletivamente como reserva ovariana. Dentro de cada folículo há um ovócito, que eventualmente se transforma em óvulo. Mas à medida que envelhecemos, os folículos da reserva ovariana diminuem.

Apesar da sua importância fundamental, a nossa compreensão de como a reserva ovariana é estabelecida e mantida permanece pobre.”

Satoshi Namekawa, Professor, Departamento de Microbiologia e Genética Molecular, Universidade da Califórnia, Davis

Os investigadores definem a maquinaria epigenética que regula a estrutura e a função da reserva ovárica dos mamíferos e fornecem informações moleculares sobre a saúde reprodutiva e a esperança de vida das mulheres num novo estudo publicado a 10 de agosto na Nature Communications. Epigenética refere-se a mudanças que afetam o funcionamento dos genes sem alterar o próprio DNA. Os principais cientistas do artigo incluem Namekawa, o cientista do projeto Mengwen Hu e os professores da UC Davis, Richard Schultz e Neil Hunter.

“Em mulheres humanas com mais de 35 anos, observa-se um declínio na fertilidade”, disse Namekawa. “Nosso estudo pode nos fornecer a base para compreender como a fertilidade feminina é estabelecida e mantida em nível molecular e por que diminui com a idade”.

Parando a produção original

Quando a reserva ovariana é acumulada, todos os óvulos nos folículos primordiais interrompem seu desenvolvimento e podem permanecer nesse estado de paralisação por décadas.

“A fertilidade é apoiada por estes oócitos presos”, disse Namekawa, observando que uma maquinaria molecular até então desconhecida interrompe o desenvolvimento. "A questão principal é: como é que estas células podem ser mantidas durante décadas? Essa é uma grande questão. Elas não conseguem dividir-se, não conseguem reproduzir-se, apenas permanecem quietas nos ovários durante décadas. Como é que isso é possível?"

Usando mutantes de camundongos, a equipe descobriu que a interrupção dessa fase de transição do oócito foi mediada por um grupo de proteínas chamado Complexo Repressivo Polycomb 1 (PRC1).

Uma compreensão molecular da fertilidade

PRC1 suprime o processo de desenvolvimento denominado meiose, que ocorre antes do estabelecimento da reserva ovariana, garantindo assim um programa adequado de expressão gênica na reserva ovariana. Quando a equipe criou mutantes de camundongos com maquinaria PRC1 esgotada, eles descobriram que a reserva ovariana não poderia ser acumulada e as células sofreram morte celular.

“Mostramos que a deleção condicional do PRC1 leva à rápida depleção e esterilidade do folículo”, disse Namekawa. “Esses resultados implicam fortemente o PRC1 no processo crítico de manutenção do epigenoma dos folículos primordiais durante a parada prolongada, que pode durar até 50 anos em humanos.”

De acordo com Namekawa e seus colegas, defeitos na função do PRC1 poderiam ajudar a explicar casos de falência ovariana prematura e infertilidade em humanos.

“Agora que descobrimos que este processo epigenético é fundamental para o estabelecimento, a próxima questão é: podemos descobrir um mecanismo mais detalhado deste processo?” Namekawa disse. “Como a reserva ovariana pode ser mantida por décadas?”

Outros autores do artigo incluem: na UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata e Hironori Abe; Akihiko Sakashita e So Maezawa, Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati; Miguel Vidal, Centro de Investigações Biológicas Margarita Salas, Madrid, Espanha; e Haruhiko Koseki, Centro RIKEN de Alergia e Imunologia, Yokohama, Japão. O trabalho foi apoiado por doações do NIH.

Fonte:

Universidade da Califórnia – Davis

Referência:

Hu, M. et al. (2022) A programação epigenética mediada por PRC1 é necessária para gerar reserva ovariana. Comunicação da natureza. doi.org/10.1038/s41467-022-31759-6.

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