OSU-Forscher unternehmen einen wichtigen Schritt zur Verbesserung und Verlängerung des Lebens von Mukoviszidose-Patienten
Forscher der Oregon State University und der Oregon Health & Science University haben einen entscheidenden Schritt zur Verbesserung und Verlängerung des Lebens von Mukoviszidose-Patienten unternommen, die unter chronisch verstopften Atemwegen und einer dramatisch verkürzten Lebenserwartung leiden.
Das Team aus Wissenschaftlern und Klinikern hat inhalierbare Lipid-Nanopartikel entwickelt, die Boten-RNA effektiv in die Lungen transportieren können und die Lungenzellen dazu anregen, das Protein herzustellen, das die Krankheit vereitelt.
Die Ergebnisse wurden in ACS Nano veröffentlicht.
Die Forschung wurde von dem Postdoktoranden Jeonghwan Kim und Gaurav Sahay, einem außerordentlichen Professor für pharmazeutische Wissenschaften am OSU College of Pharmacy, geleitet, der Lipid-Nanopartikel oder LNPs als Vehikel zur Genübertragung mit Schwerpunkt Mukoviszidose untersucht. Lipide sind Fettsäuren und ähnliche organische Verbindungen, darunter viele natürliche Öle und Wachse, und Nanopartikel sind winzige Materialstücke mit einer Größe von einem bis zu 100 Milliardstel Meter.
Zystische Fibrose ist eine fortschreitende genetische Erkrankung, die zu einer anhaltenden Lungeninfektion führt und in den USA 30.000 Menschen betrifft, wobei jedes Jahr etwa 1.000 neue Fälle identifiziert werden. Mehr als drei Viertel der Patienten werden im Alter von 2 Jahren diagnostiziert, und trotz stetiger Fortschritte bei der Linderung von Komplikationen beträgt die mittlere Lebenserwartung immer noch nur 40 Jahre.
Ein fehlerhaftes Gen – der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) – verursacht die Krankheit, die durch Lungenaustrocknung und Schleimbildung gekennzeichnet ist, die die Atemwege blockiert.
Im Jahr 2018 demonstrierten Sahay und andere Wissenschaftler und Kliniker an der OSU und der Oregon Health & Science University den Proof-of-Concept für eine neue Therapie: das Laden chemisch modifizierter CFTR-Boten-RNA in LNPs, wodurch die Tür zur Molekularmedizin geöffnet wurde, die zu Hause inhaliert werden konnte.
Die mRNA-beladenen Nanopartikel bewirken, dass Zellen ein Protein korrekt herstellen, das für die Regulierung des Chlorid- und Wassertransports benötigt wird, was für eine gesunde Atemfunktion von entscheidender Bedeutung ist.
In der aktuellen Mausmodellstudie haben Sahay und Mitarbeiter, darunter Kelvin MacDonald, ein OHSU-Arzt, der Mukoviszidose-Patienten behandelt, Nanopartikel mit speziellen Eigenschaften entwickelt und hergestellt, die es ihnen ermöglichen, ihre molekulare Nutzlast effektiver zu Lungenzellen zu befördern.
Lipid-Nanopartikel waren erfolgreich bei der Abgabe von mRNA in Impfstoffen, aber eine inhalationsbasierte mRNA-Therapie war weiterhin eine Herausforderung. LNPs neigen dazu, während der Aerosolisierung durch Scherbeanspruchung auseinanderzubrechen, was zu einer ineffektiven Abgabe führt.“
Gaurav Sahay, Außerordentlicher Professor für Pharmazeutische Wissenschaften, OSU College of Pharmacy
Was benötigt wird, erklärt er, sind LNPs, die robust genug sind, um einer Vernebelung standzuhalten und klebrigen Schleim zu durchdringen, aber dennoch manövrierfähig genug sind, um eine Schlüsselbewegung auszuführen, sobald sie sich in einer Zelle befinden – sie müssen aus einem als Endosom bekannten Kompartiment in das Zytosol entkommen, wo die übertragenen Gene dies können erfüllen ihre vorgesehene Funktion.
Sahay war 2020 Co-Autor eines Artikels, der zeigte, dass LNPs mit Phytosterinen – Molekülen auf Pflanzenbasis, die chemisch ähnlich wie Cholesterin sind – zehn- bis hundertmal besser darin waren, die endosomale Flucht durchzuführen; Die Phytosterole veränderten die Form der Nanopartikel von kugelförmig zu polyedrisch und bewirkten, dass sie sich schneller bewegten.
In der neuesten Studie verwendeten die Forscher das Cholesterin-Analogon Beta-Sitosterin mit einem PEG (Polyethylenglycol)-Lipid, um die Herausforderungen der Haltbarkeit und Manövrierfähigkeit anzugehen.
„Erhöhte PEG-Konzentrationen in den LNPs sorgten für eine bessere Scherfestigkeit und Schleimpenetration, und β-Sitosterol schuf diese polyedrische Form, die das Entkommen aus dem Endosom erleichtert“, sagte Sahay. „Inhalierte LNPs führten zu einer lokalisierten Proteinproduktion in der Mauslunge ohne Toxizität, entweder in der Lunge oder systemisch, und eine wiederholte Verabreichung führte zu einer anhaltenden Proteinproduktion in der Lunge.“
Das National Heart, Lung and Blood Institute und die Cystic Fibrosis Foundation unterstützten diese Forschung, an der auch Elissa Bloom, Christopher Acosta und Antony Jozic vom College of Pharmacy sowie Wissenschaftler der Duke University teilnahmen.
Um die Grenzen der LNP-basierten Wissenschaft und Medizin weiter zu erweitern, haben Sahay und vier weitere Fakultäten der Oregon State University kürzlich das Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI) ins Leben gerufen.
CIDDI, das vom College of Pharmacy veranstaltet wird, erhielt vom MJ Murdock Charitable Trust einen Zuschuss in Höhe von 700.000 USD für den Kauf von Ausrüstung für eine Produktionsstätte im Bereich der translationalen Nanomedizin – der Verschmelzung von Nanopartikeltheorie und -technologie zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
Das Stipendium wurde Sahay und sieben weiteren Ermittlern von OSU und OHSU zuerkannt. CIDDI befindet sich im Robertson Life Science Building, das in der South Waterfront von Portland gebaut wurde, um Wissenschaftler der Oregon State University, der OHSU und der Portland State University zu beherbergen.
OSU und OHSU stellen zusätzliche Mittel in Höhe von 600.000 US-Dollar bereit, um die Partnerschaften zwischen den Universitäten von Oregon weiter zu stärken und translationale Nanomedizin der nächsten Generation zum Nutzen von Oregon und darüber hinaus bereitzustellen, sagte Sahay.
Sahay und Oleh Taratula vom College of Pharmacy sind die Direktoren von CIDDI, und die Apothekenkollegen Olena Taratula, Adam Alani und Conroy Sun sind ebenfalls Gründungsmitglieder.
Quelle:
Referenz:
Kim, J., et al. (2022)Engineering von Lipid-Nanopartikeln für eine verbesserte intrazelluläre Abgabe von mRNA durch Inhalation. ACS-Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.
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