Az újonnan azonosított ritka genetikai variáns csökkenti a leukémia kockázatát

Az újonnan azonosított ritka genetikai variáns csökkenti a leukémia kockázatát

A kutatók szerint egy újonnan azonosított és ritka genetikai változat lelassítja a mutáns vér őssejtek növekedését, és csökkenti a leukémia kockázatát. Az eredmények rávilágítanak arra, hogy egyes emberek miért ellenállóbbak a klonális terjeszkedéssel és az életkorral összefüggő vérrákokkal szemben, annak ellenére, hogy kockázatos mutációkat szereztek. Ahogy a szövetek öregednek, csendben felhalmozódnak sok olyan mutáció, amelyek rákot okozhatnak. A hematopoietikus vagy hematopoietikus rendszerben az ilyen mutációk gyakran előfordulnak egyébként egészséges egyénekben, mint például a klonális hematopoiesis (CH), amely folyamat során bizonyos vér-őssejt-klónok (HSC) növekedési előnyre tesznek szert a nem mutáns klónokkal szemben, lehetővé téve számukra, hogy az idő múlásával folyamatosan szaporodjanak. Ez az állapot, más néven CHIP (meghatározatlan potenciálú klonális hematopoiesis), a vérrák és más krónikus betegségek, köztük a szívbetegség fokozott kockázatával jár. Azonban nem minden CHIP-ben szenvedő embernél alakul ki betegség, és egyes mutáns őssejt-klónok stabilak maradnak, vagy akár le is csökkennek az idő múlásával, ami arra utal, hogy az öröklött és/vagy környezeti tényezők gátolhatják vagy lassíthatják a CHIP-et.

Ennek kivizsgálására Gaurav Agarwal és munkatársai GWAS metaanalízist végeztek több mint 640 000 ember adatainak felhasználásával, hogy olyan öröklött DNS-változatokat keressenek, amelyek védenek a CH ellen. Agarwalet al.azonosított egy nem kódoló szabályozó variánst, az rs17834140-T-t, amely jelentősen csökkenti a CHIP kockázatát és csökkenti a vérrák kialakulásának valószínűségét. Az eredmények szerint ez a védőhatás egyetlen DNS-változásnak köszönhető, amely gyengíti a Musashi RNS-kötő fehérje 2 (MSI2) gén – az őssejt fenntartásában kulcsfontosságú tényező – aktivitását. Gén-szerkesztett humán HSC-k felhasználásával, Agarwalet al.felfedezte, hogy az rs17834140-T megzavarja a GATA-2 endoteliális transzkripciós faktor kötőhelyét. Ez az interferencia csökkenMSI2expressziója a HSC-ben, tovább elnyomva a gének teljes hálózatát, amelyekre a mutáns őssejtek támaszkodnak a kompetitív növekedéshez. A szerzők azt is megállapították, hogy ugyanaz a génhálózat szokatlanul aktív a magas kockázatú rákmutációt hordozó HSC-kben és az akut mieloid leukémiában szenvedő gyermekekben, ahol ez a túlélés csökkenésével járt. „A betegség kockázatának egyéni szinten történő előrejelzésének képessége a modern orvoslás régóta fennálló célja” – írja Francisco Caiado és Markus Manz a kapcsolódó Perspective-ben. „Agarwal tanulmányaet al.támogatja az MSI2 célzást, mint potenciális pánrákterápiás megközelítést, és a kismolekulájú megközelítések preklinikai fejlesztés alatt állnak.”

Források: