Nieuw geïdentificeerde zeldzame genetische variant vermindert het risico op leukemie

Nieuw geïdentificeerde zeldzame genetische variant vermindert het risico op leukemie

Een nieuw geïdentificeerde en zeldzame genetische variant vertraagt ​​de groei van mutante bloedstamcellen, rapporteren onderzoekers, en vermindert het risico op leukemie. De resultaten werpen licht op waarom sommige mensen van nature beter bestand zijn tegen klonale expansie en leeftijdsgebonden bloedkanker, ondanks dat ze risicovolle mutaties hebben verworven. Naarmate weefsels ouder worden, accumuleren ze stilletjes vele mutaties die kanker kunnen veroorzaken. In het hematopoëtische of hematopoëtische systeem komen dergelijke mutaties vaak voor bij overigens gezonde individuen als klonale hematopoëse (CH), een proces waarbij bepaalde klonen van bloedstamcellen (HSC) een groeivoordeel verkrijgen ten opzichte van niet-mutante klonen, waardoor ze zich in de loop van de tijd gestaag kunnen vermenigvuldigen. Deze aandoening, ook bekend als CHIP (klonale hematopoëse met onbepaald potentieel), gaat gepaard met een verhoogd risico op bloedkanker en andere chronische ziekten, waaronder hartaandoeningen. Niet alle mensen met CHIP ontwikkelen echter een ziekte, en sommige mutante stamcelklonen blijven stabiel of nemen zelfs af in de loop van de tijd, wat erop wijst dat erfelijke en/of omgevingsfactoren CHIP kunnen remmen of vertragen.

Om dit te onderzoeken voerden Gaurav Agarwal en collega's een GWAS-meta-analyse uit met behulp van gegevens van meer dan 640.000 mensen om te zoeken naar erfelijke DNA-varianten die beschermen tegen CH. Agarwalet al.identificeerde een niet-coderende regulerende variant, rs17834140-T, die het risico op CHIP aanzienlijk vermindert en de kans op het ontwikkelen van bloedkanker verkleint. Volgens de resultaten is dit beschermende effect te wijten aan een enkele DNA-verandering die de activiteit van het Musashi RNA-bindende proteïne 2 (MSI2)-gen verzwakt – een sleutelfactor bij het onderhoud van stamcellen. Met behulp van gen-bewerkte menselijke HSC's, Agarwalet al.ontdekte dat rs17834140-T een bindingsplaats voor de endotheliale transcriptiefactor GATA-2 verstoort. Deze interferentie neemt afMSI2expressie in HSC's, waardoor een heel netwerk van genen waarvan mutante stamcellen afhankelijk zijn voor competitieve groei verder wordt onderdrukt. De auteurs ontdekten met name ook dat hetzelfde gennetwerk ongewoon actief was bij HSC's die risicovolle kankermutaties dragen en bij kinderen met acute myeloïde leukemie, waar het geassocieerd werd met een verminderde overleving. “Het vermogen om ziekterisico’s op individueel niveau te voorspellen is een al lang bestaand doel van de moderne geneeskunde”, schrijven Francisco Caiado en Markus Manz in een gerelateerd perspectief. “De studie van Agarwalet al.ondersteunt MSI2-targeting als een potentiële pan-kankertherapiebenadering, en benaderingen met kleine moleculen bevinden zich in preklinische ontwikkeling.”

Bronnen: