Nylig identifisert sjelden genetisk variant reduserer risikoen for leukemi

Nylig identifisert sjelden genetisk variant reduserer risikoen for leukemi

En nylig identifisert og sjelden genetisk variant bremser veksten av mutante blodstamceller, rapporterer forskere, og reduserer risikoen for leukemi. Resultatene kaster lys over hvorfor noen mennesker er naturlig mer motstandsdyktige mot klonal ekspansjon og aldersrelaterte blodkreft, til tross for at de har ervervet risikable mutasjoner. Når vev eldes, akkumulerer de stille mange mutasjoner som kan forårsake kreft. I det hematopoietiske eller hematopoietiske systemet forekommer slike mutasjoner ofte hos ellers friske individer som klonal hematopoiesis (CH), en prosess der visse blodstamcelle (HSC) kloner får en vekstfordel fremfor ikke-mutante kloner, slik at de kan spre seg jevnt over tid. Denne tilstanden, også kjent som CHIP (klonal hematopoiesis av ubestemt potensial), er assosiert med økt risiko for blodkreft og andre kroniske sykdommer, inkludert hjertesykdom. Imidlertid utvikler ikke alle mennesker med CHIP sykdom, og noen mutante stamcellekloner forblir stabile eller til og med avta over tid, noe som tyder på at arvelige og/eller miljøfaktorer kan hemme eller bremse CHIP.

For å undersøke dette, gjennomførte Gaurav Agarwal og kolleger en GWAS-metaanalyse ved å bruke data fra mer enn 640 000 mennesker for å se etter arvelige DNA-varianter som beskytter mot CH. Agarwalet al.identifiserte en ikke-kodende regulatorisk variant, rs17834140-T, som reduserer risikoen for CHIP betydelig og reduserer sannsynligheten for å utvikle blodkreft. Ifølge resultatene skyldes denne beskyttende effekten en enkelt DNA-endring som svekker aktiviteten til Musashi RNA-bindende protein 2 (MSI2)-genet – en nøkkelfaktor i vedlikehold av stamceller. Ved hjelp av genredigerte humane HSC-er, Agarwalet al.oppdaget at rs17834140-T forstyrrer et bindingssted for den endoteliale transkripsjonsfaktoren GATA-2. Denne interferensen reduseresMSI2ekspresjon i HSC-er, som ytterligere undertrykker et helt nettverk av gener som mutante stamceller er avhengige av for konkurransedyktig vekst. Spesielt fant forfatterne også at det samme gennettverket var uvanlig aktivt i HSC-er som bærer høyrisiko-kreftmutasjoner og hos barn med akutt myeloid leukemi, hvor det var assosiert med redusert overlevelse. "Evnen til å forutsi sykdomsrisiko på individnivå er et langvarig mål for moderne medisin," skriver Francisco Caiado og Markus Manz i et relatert perspektiv. "Studien av Agarwalet al.støtter MSI2-målretting som en potensiell pan-cancer terapi tilnærming, og små molekyl tilnærminger er i preklinisk utvikling."

Kilder: