Nowo zidentyfikowany rzadki wariant genetyczny zmniejsza ryzyko białaczki

Nowo zidentyfikowany rzadki wariant genetyczny zmniejsza ryzyko białaczki

Naukowcy podają, że nowo zidentyfikowany i rzadki wariant genetyczny spowalnia wzrost zmutowanych komórek macierzystych krwi i zmniejsza ryzyko białaczki. Wyniki rzucają światło na to, dlaczego niektórzy ludzie są naturalnie bardziej odporni na ekspansję klonalną i nowotwory krwi związane z wiekiem, pomimo nabycia ryzykownych mutacji. W miarę starzenia się tkanek po cichu kumuluje się wiele mutacji, które mogą powodować raka. W układzie krwiotwórczym lub krwiotwórczym takie mutacje często występują u skądinąd zdrowych osób, jak hematopoeza klonalna (CH), proces, w którym pewne klony komórek macierzystych krwi (HSC) uzyskują przewagę wzrostu nad klonami niezmutowanymi, umożliwiając im stałą proliferację w czasie. Stan ten, znany również jako CHIP (hematopoeza klonalna o nieokreślonym potencjale), wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów krwi i innych chorób przewlekłych, w tym chorób serca. Jednak nie u wszystkich osób z CHIP rozwija się choroba, a niektóre zmutowane klony komórek macierzystych pozostają stabilne lub nawet z czasem ulegają zmniejszeniu, co sugeruje, że czynniki dziedziczne i/lub środowiskowe mogą hamować lub spowalniać CHIP.

Aby to zbadać, Gaurav Agarwal i współpracownicy przeprowadzili metaanalizę GWAS, wykorzystując dane od ponad 640 000 osób w celu poszukiwania dziedzicznych wariantów DNA, które chronią przed CH. Agarwali in.zidentyfikowali niekodujący wariant regulatorowy rs17834140-T, który znacząco zmniejsza ryzyko CHIP i zmniejsza prawdopodobieństwo zachorowania na raka krwi. Wyniki pokazują, że ten efekt ochronny wynika z pojedynczej zmiany w DNA, która osłabia aktywność genu białka wiążącego RNA 2 (MSI2) Musashi – kluczowego czynnika w utrzymaniu komórek macierzystych. Korzystanie z edytowanych genów ludzkich HSC, Agarwali in.odkryli, że rs17834140-T zakłóca miejsce wiązania śródbłonkowego czynnika transkrypcyjnego GATA-2. Zakłócenia te zmniejszają sięMSI2ekspresję w HSC, co powoduje dalszą represję całej sieci genów, na których zmutowane komórki macierzyste opierają się w celu konkurencyjnego wzrostu. Warto zauważyć, że autorzy odkryli również, że ta sama sieć genów była niezwykle aktywna w komórkach HSC niosących mutacje nowotworowe wysokiego ryzyka oraz u dzieci chorych na ostrą białaczkę szpikową, gdzie wiązała się ze zmniejszonym przeżyciem. „Zdolność przewidywania ryzyka choroby na poziomie indywidualnym jest od dawna celem współczesnej medycyny” – piszą Francisco Caiado i Markus Manz w powiązanej perspektywie. „Studium Agarwalai in.wspiera celowanie w MSI2 jako potencjalne podejście do terapii panrakowej, a podejścia małocząsteczkowe znajdują się w fazie przedklinicznej”.

Źródła: