Variante genética rara recentemente identificada reduz risco de leucemia

Variante genética rara recentemente identificada reduz risco de leucemia

Uma variante genética rara e recentemente identificada retarda o crescimento de células-tronco sanguíneas mutantes, relatam os pesquisadores, e reduz o risco de leucemia. Os resultados esclarecem por que algumas pessoas são naturalmente mais resistentes à expansão clonal e aos cancros do sangue relacionados com a idade, apesar de terem adquirido mutações de risco. À medida que os tecidos envelhecem, acumulam silenciosamente muitas mutações que podem causar cancro. No sistema hematopoiético ou hematopoiético, tais mutações ocorrem frequentemente em indivíduos saudáveis, como hematopoiese clonal (CH), um processo no qual certos clones de células-tronco do sangue (HSC) ganham uma vantagem de crescimento sobre clones não mutantes, permitindo-lhes proliferar de forma constante ao longo do tempo. Esta condição, também conhecida como CHIP (hematopoiese clonal de potencial indeterminado), está associada a um risco aumentado de cancro do sangue e outras doenças crónicas, incluindo doenças cardíacas. No entanto, nem todas as pessoas com CHIP desenvolvem a doença, e alguns clones de células estaminais mutantes permanecem estáveis ​​ou até diminuem ao longo do tempo, sugerindo que factores hereditários e/ou ambientais podem inibir ou retardar a CHIP.

Para investigar isto, Gaurav Agarwal e colegas conduziram uma meta-análise GWAS utilizando dados de mais de 640.000 pessoas para procurar variantes de ADN herdadas que protegem contra o CH. Agarwale outros.identificaram uma variante regulatória não codificante, rs17834140-T, que reduz significativamente o risco de CHIP e reduz a probabilidade de desenvolver câncer no sangue. De acordo com os resultados, esse efeito protetor se deve a uma única alteração no DNA que enfraquece a atividade do gene da proteína 2 de ligação ao RNA de Musashi (MSI2) – um fator chave na manutenção das células-tronco. Usando HSCs humanos editados por genes, Agarwale outros.descobriram que o rs17834140-T interrompe um sítio de ligação para o fator de transcrição endotelial GATA-2. Essa interferência diminuiMSI2expressão em HSCs, reprimindo ainda mais toda uma rede de genes dos quais as células-tronco mutantes dependem para o crescimento competitivo. Notavelmente, os autores também descobriram que a mesma rede genética estava invulgarmente activa em HSC portadoras de mutações cancerígenas de alto risco e em crianças com leucemia mieloide aguda, onde estava associada à redução da sobrevivência. “A capacidade de prever o risco de doenças a nível individual é um objectivo de longa data da medicina moderna”, escrevem Francisco Caiado e Markus Manz numa Perspectiva relacionada. “O Estudo de Agarwale outros.apoia o direcionamento do MSI2 como uma abordagem potencial de terapia contra o câncer, e abordagens de pequenas moléculas estão em desenvolvimento pré-clínico.”

Fontes: