Varianta genetică rară recent identificată reduce riscul de leucemie

Varianta genetică rară recent identificată reduce riscul de leucemie

O variantă genetică rară și recent identificată încetinește creșterea celulelor stem mutante din sânge, raportează cercetătorii, și reduce riscul de leucemie. Rezultatele aruncă lumină asupra motivului pentru care unii oameni sunt în mod natural mai rezistenți la expansiunea clonală și cancerele de sânge legate de vârstă, în ciuda faptului că au dobândit mutații riscante. Pe măsură ce țesuturile îmbătrânesc, ele acumulează în liniște multe mutații care pot provoca cancer. În sistemul hematopoietic sau hematopoietic, astfel de mutații apar adesea la indivizi altfel sănătoși, cum ar fi hematopoieza clonală (CH), un proces în care anumite clone de celule stem din sânge (HSC) obțin un avantaj de creștere față de clonele nemutante, permițându-le să prolifereze în mod constant în timp. Această afecțiune, cunoscută și sub numele de CHIP (hematopoieza clonală cu potențial nedeterminat), este asociată cu un risc crescut de cancer de sânge și alte boli cronice, inclusiv boli de inimă. Cu toate acestea, nu toți oamenii cu CHIP dezvoltă boală, iar unele clone de celule stem mutante rămân stabile sau chiar declin în timp, sugerând că factorii moșteniți și/sau de mediu pot inhiba sau încetini CHIP.

Pentru a investiga acest lucru, Gaurav Agarwal și colegii săi au efectuat o meta-analiză GWAS folosind date de la peste 640.000 de oameni pentru a căuta variante moștenite de ADN care protejează împotriva CH. Agarwalet al.a identificat o variantă de reglementare noncoding, rs17834140-T, care reduce semnificativ riscul de CHIP și reduce probabilitatea de a dezvolta cancer de sânge. Conform rezultatelor, acest efect protector se datorează unei singure modificări ADN care slăbește activitatea genei Musashi ARN binding protein 2 (MSI2) - un factor cheie în întreținerea celulelor stem. Folosind HSC-uri umane modificate genetic, Agarwalet al.a descoperit că rs17834140-T perturbă un situs de legare pentru factorul de transcripție endotelial GATA-2. Această interferență scadeMSI2expresie în HSC, reprimând în continuare o întreagă rețea de gene pe care se bazează celulele stem mutante pentru creștere competitivă. În special, autorii au descoperit că aceeași rețea de gene a fost neobișnuit de activă în HSC purtătoare de mutații canceroase cu risc ridicat și la copiii cu leucemie mieloidă acută, unde a fost asociată cu o supraviețuire redusă. „Abilitatea de a prezice riscul de îmbolnăvire la nivel individual este un obiectiv de lungă durată al medicinei moderne”, scriu Francisco Caiado și Markus Manz într-o perspectivă asociată. „Studiul lui Agarwalet al.sprijină țintirea MSI2 ca o potențială abordare a terapiei pan-cancerului, iar abordările cu molecule mici sunt în dezvoltare preclinică.”

Surse: