Novo identifikovaný vzácny genetický variant znižuje riziko leukémie

Novo identifikovaný vzácny genetický variant znižuje riziko leukémie

Novo identifikovaný a zriedkavý genetický variant spomaľuje rast mutantných krvných kmeňových buniek, uvádzajú výskumníci, a znižuje riziko leukémie. Výsledky objasňujú, prečo sú niektorí ľudia prirodzene odolnejší voči klonálnej expanzii a rakovine krvi súvisiacej s vekom, napriek tomu, že získali rizikové mutácie. Ako tkanivá starnú, v tichosti sa v nich hromadí veľa mutácií, ktoré môžu spôsobiť rakovinu. V hematopoetickom alebo hematopoetickom systéme sa takéto mutácie často vyskytujú u inak zdravých jedincov, ako je klonálna hematopoéza (CH), proces, pri ktorom určité klony krvných kmeňových buniek (HSC) získavajú rastovú výhodu oproti nemutovaným klonom, čo im umožňuje v priebehu času stabilne proliferovať. Tento stav, tiež známy ako CHIP (klonálna hematopoéza s neurčitým potenciálom), je spojený so zvýšeným rizikom rakoviny krvi a iných chronických ochorení vrátane srdcových chorôb. Nie u všetkých ľudí s CHIP sa však ochorenie rozvinie a niektoré klony mutantných kmeňových buniek zostávajú stabilné alebo dokonca časom klesajú, čo naznačuje, že dedičné faktory a/alebo faktory prostredia môžu inhibovať alebo spomaliť CHIP.

Aby to preskúmali, Gaurav Agarwal a kolegovia vykonali metaanalýzu GWAS s použitím údajov od viac ako 640 000 ľudí, aby hľadali zdedené varianty DNA, ktoré chránia pred CH. Agarwala kol.identifikovali nekódujúci regulačný variant, rs17834140-T, ktorý významne znižuje riziko CHIP a znižuje pravdepodobnosť vzniku rakoviny krvi. Podľa výsledkov je tento ochranný účinok spôsobený jedinou zmenou DNA, ktorá oslabuje aktivitu génu Musashi RNA binding protein 2 (MSI2) – kľúčového faktora pri udržiavaní kmeňových buniek. Pomocou génovo upravených ľudských HSC, Agarwala kol.zistili, že rs17834140-T narúša väzbové miesto pre endoteliálny transkripčný faktor GATA-2. Toto rušenie sa znižujeMSI2expresiu v HSC, čo ďalej potláča celú sieť génov, na ktoré sa mutantné kmeňové bunky spoliehajú pri konkurenčnom raste. Autori tiež zistili, že rovnaká génová sieť bola nezvyčajne aktívna v HSC nesúcich vysoko rizikové rakovinové mutácie a u detí s akútnou myeloidnou leukémiou, kde bola spojená so zníženým prežitím. „Schopnosť predpovedať riziko ochorenia na individuálnej úrovni je dlhodobým cieľom modernej medicíny,“ píšu Francisco Caiado a Markus Manz v súvisiacej perspektíve. „Štúdia Agarwalua kol.podporuje zacielenie MSI2 ako potenciálny prístup k liečbe rakoviny a prístupy s malými molekulami sú v predklinickom vývoji.

Zdroje: