Nyligen identifierad sällsynt genetisk variant minskar risken för leukemi

Nyligen identifierad sällsynt genetisk variant minskar risken för leukemi

En nyligen identifierad och sällsynt genetisk variant bromsar tillväxten av muterade blodstamceller, rapporterar forskare, och minskar risken för leukemi. Resultaten belyser varför vissa människor är naturligt mer resistenta mot klonal expansion och åldersrelaterade blodcancer, trots att de har förvärvat riskfyllda mutationer. När vävnader åldras ackumulerar de tyst många mutationer som kan orsaka cancer. I det hematopoetiska eller hematopoetiska systemet förekommer ofta sådana mutationer hos annars friska individer som klonal hematopoiesis (CH), en process där vissa blodstamcellskloner (HSC) får en tillväxtfördel jämfört med icke-mutanta kloner, vilket gör att de kan föröka sig stadigt över tiden. Detta tillstånd, även känt som CHIP (klonal hematopoiesis av obestämd potential), är associerat med en ökad risk för blodcancer och andra kroniska sjukdomar, inklusive hjärtsjukdomar. Men inte alla personer med CHIP utvecklar sjukdom, och vissa mutanta stamcellskloner förblir stabila eller till och med minskar med tiden, vilket tyder på att ärftliga och/eller miljöfaktorer kan hämma eller bromsa CHIP.

För att undersöka detta genomförde Gaurav Agarwal och kollegor en GWAS-metaanalys med hjälp av data från mer än 640 000 personer för att leta efter ärvda DNA-varianter som skyddar mot CH. Agarwalet al.identifierade en icke-kodande regulatorisk variant, rs17834140-T, som avsevärt minskar risken för CHIP och minskar sannolikheten för att utveckla blodcancer. Enligt resultaten beror denna skyddande effekt på en enda DNA-förändring som försvagar aktiviteten hos genen för Musashi RNA-bindande protein 2 (MSI2) - en nyckelfaktor för att underhålla stamceller. Använder genredigerade humana HSC, Agarwalet al.upptäckte att rs17834140-T stör ett bindningsställe för den endoteliala transkriptionsfaktorn GATA-2. Denna störning minskarMSI2uttryck i HSC, vilket ytterligare undertrycker ett helt nätverk av gener som mutanta stamceller förlitar sig på för konkurrenskraftig tillväxt. Noterbart fann författarna också att samma gennätverk var ovanligt aktivt i HSC som bär högriskcancermutationer och hos barn med akut myeloid leukemi, där det var associerat med minskad överlevnad. "Förmågan att förutsäga sjukdomsrisk på individnivå är ett långvarigt mål för modern medicin", skriver Francisco Caiado och Markus Manz i ett relaterat Perspective. "Studien av Agarwalet al.stöder MSI2-inriktning som en potentiell pan-cancerterapimetod, och småmolekylära metoder är i preklinisk utveckling."

Källor: