新发现的罕见基因变异可降低白血病风险

新发现的罕见基因变异可降低白血病风险

研究人员报告说，一种新发现的罕见遗传变异可以减缓突变血液干细胞的生长，并降低患白​​血病的风险。研究结果揭示了为什么有些人尽管获得了危险的突变，但对克隆扩张和与年龄相关的血癌具有天然的抵抗力。随着组织老化，它们会悄悄积累许多可能导致癌症的突变。在造血或造血系统中，此类突变通常发生在其他健康个体中，如克隆造血 (CH)，在这一过程中，某些造血干细胞 (HSC) 克隆比非突变克隆获得生长优势，使它们能够随着时间的推移稳定增殖。这种情况也称为 CHIP（潜力未定的克隆造血），与血癌和其他慢性疾病（包括心脏病）的风险增加有关。然而，并非所有患有 CHIP 的人都会患病，一些突变干细胞克隆会随着时间的推移保持稳定甚至下降，这表明遗传和/或环境因素可能会抑制或减缓 CHIP。

为了调查这一点，Gaurav Agarwal 及其同事使用来自超过 640,000 人的数据进行了 GWAS 荟萃分析，以寻找预防 CH 的遗传性 DNA 变异。阿加瓦尔等人。鉴定出一种非编码调控变体 rs17834140-T，可显着降低 CHIP 风险并降低患血癌的可能性。根据结果​​，这种保护作用是由于单个 DNA 变化削弱了 Musashi RNA 结合蛋白 2 (MSI2) 基因的活性，而 Musashi RNA 结合蛋白 2 (MSI2) 基因是干细胞维持的关键因素。使用基因编辑的人类 HSC，Agarwal等人。发现 rs17834140-T 破坏内皮转录因子 GATA-2 的结合位点。这种干扰会减少微星2HSC 中的表达，进一步抑制突变干细胞竞争性生长所依赖的整个基因网络。值得注意的是，作者还发现，相同的基因网络在携带高风险癌症突变的造血干细胞和患有急性髓性白血病的儿童中异常活跃，与生存率降低有关。 “在个体层面预测疾病风险的能力是现代医学的长期目标，”Francisco Caiado 和 Markus Manz 在相关的《观点》中写道。 “阿加瓦尔的研究等人。支持 MSI2 靶向作为潜在的泛癌治疗方法，小分子方法正处于临床前开发阶段。”

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