Die auf AR3 basierende optogenetische Strategie zeigt eine hohe Wirksamkeit bei der Induktion von Apoptose und Antitumoreffekten

Die auf AR3 basierende optogenetische Strategie zeigt eine hohe Wirksamkeit bei der Induktion von Apoptose und Antitumoreffekten

Eines der Kennzeichen von Krebszellen ist ihre Fähigkeit, der Apoptose, dem programmierten Zelltod, durch Veränderungen in der Proteinexpression zu entgehen. Die Auslösung von Apoptose in Krebszellen ist zu einem Hauptschwerpunkt neuartiger Krebstherapien geworden, da diese Ansätze möglicherweise weniger toxisch für gesundes Gewebe sind als herkömmliche Chemotherapie oder Bestrahlung. Viele chemische Wirkstoffe werden derzeit auf ihre Fähigkeit getestet, Apoptose auszulösen, und Forscher erforschen zunehmend lichtaktivierte Moleküle, die mithilfe von Lasern gezielt auf Tumorstellen gerichtet werden können, ohne umliegendes gesundes Gewebe zu schonen.

Krebszellen verfügen über Mitochondrien, die Energie für schnelles Wachstum und Teilung liefern. Es wird jedoch angenommen, dass eine zu alkalische Umgebung die Funktion der Mitochondrien stört und zur Apoptose führt.

Ein mikrobielles Protein namens Archaerhodopsin-3 (AR3) könnte der Schlüssel zur durch Alkalinität induzierten Apoptose sein. Wenn AR3 grünem Licht ausgesetzt wird, pumpt es Wasserstoffionen aus der Zelle, erhöht die Alkalität, stört die Zellfunktionen und löst schließlich Apoptose aus. Die Fähigkeit von AR3, Apoptose in krebsspezifischen Zelllinien zu induzieren, wurde in einem aktuellen Artikel von Professor Yuki Sudo, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao und ihrem Team von der Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences der Universität Okayama, Japan, beschrieben. Ihre Ergebnisse wurden online im veröffentlicht Zeitschrift der American Chemical Society am 4. November 2025.

„In unserer vorherigen Studie haben wir eine neuartige optogenetische Methode etabliert, um den apoptotischen Zelltod durch intrazelluläre pH-Alkalisierung mit AR3 zu induzieren.“ sagte Prof. Sudo. Er fügte hinzu: „In dieser Studie haben wir unsere AR3-basierte optogenetische Strategie auf murinen Krebszelllinien angewendet und ihre hohe Wirksamkeit bei der Induktion von Apoptose und Antitumoreffekten sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen.“

Die Autoren verwendeten zunächst gentechnisch veränderte Viren, um AR3-Gene in eine Maus-Darmkrebszelllinie (MC38) und eine Melanomzelllinie (B16F10) einzufügen. Zellen ohne AR3-Expression überlebten normal, wenn sie grünem Licht ausgesetzt wurden. Im Gegensatz dazu zeigten AR3-exprimierende Zellen hohe Zelltodraten – über 40 % bei MC38 und über 60 % bei B16F10 – sowie deutliche Anzeichen einer mitochondrialen Störung als Ursache der Apoptose. Ohne grünes Licht trat keine Apoptose auf, was bestätigt, dass die AR3-Aktivität spezifisch durch Licht induziert wurde.

Ermutigt durch diese Erkenntnisse nutzte das Team diese Zelllinien, um die Bildung von Tumoren bei gesunden Mäusen zu induzieren. Als diese Tumore sechs Tage später grünem Laserlicht ausgesetzt wurden, zeigten AR3-exprimierende Tumoren einen signifikanten Zelltod und eine verringerte Zellvermehrung in den äußeren Schichten des Tumors. Noch wichtiger ist, dass AR3-exprimierende Tumoren 13 Tage nach der Tumorimplantation 65 bis 75 % kleiner waren als Nicht-AR3-Tumoren.

„Bemerkenswerterweise wurde bei Tumoren, die aus MC38-Zellen stammten, zwischen dem 10. und 13. Tag nach der Zelltransplantation eine Verringerung des Tumorvolumens beobachtet. Diese verzögerte Regression spiegelt möglicherweise nicht nur die direkten Auswirkungen der Apoptose-Induktion und Hemmung der Zellproliferation wider, sondern auch die Aktivierung von Antitumor-Immunreaktionen.“ fügt Prof. Sudo hinzu.

Obwohl diese Ergebnisse sehr vielversprechend sind, wurden in der Studie vor der Implantation genetisch veränderte Krebszellen verwendet, und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob bereits bestehende Tumoren dazu gebracht werden können, AR3 effektiv zu exprimieren. Die Autoren stellen außerdem fest, dass die Lichtdurchdringung weiterhin eine Einschränkung darstellt, da grünes Laserlicht Apoptose nur bis zu einer Tiefe von etwa 1 mm auslösen kann.

„Durch den Nachweis einer durch Licht ausgelösten Apoptose und einer signifikanten Unterdrückung des Tumorwachstums in zwei unterschiedlichen Krebsmodellen, MC38 und B16F10, unterstreichen wir die Generalisierbarkeit und Wirksamkeit dieses Ansatzes.“ sagte Prof. Sudo und betonte die Bedeutung dieser Ergebnisse. Die Autoren schlagen vor, dass die AR3-basierte optogenetische Therapie schließlich mit anderen Krebsbehandlungen kombiniert werden könnte, um die Wirksamkeit zu erhöhen und ein breiteres Spektrum von Tumoren anzusprechen.

Quellen: