Базираната на AR3 оптогенетична стратегия показва висока ефикасност при индуциране на апоптоза и антитуморни ефекти

Базираната на AR3 оптогенетична стратегия показва висока ефикасност при индуциране на апоптоза и антитуморни ефекти

Един от отличителните белези на раковите клетки е способността им да избягат от апоптоза, програмирана клетъчна смърт, чрез промени в експресията на протеини. Индуцирането на апоптоза в раковите клетки се превърна в основен фокус на новите терапии за рак, тъй като тези подходи могат да бъдат по-малко токсични за здравата тъкан от конвенционалната химиотерапия или радиация. Много химични агенти в момента се тестват за способността им да предизвикват апоптоза и изследователите все повече изследват светлинно активирани молекули, които могат да бъдат насочени с помощта на лазери към туморните места, без да щадят околната здрава тъкан.

Раковите клетки имат митохондрии, които осигуряват енергия за бърз растеж и делене. Въпреки това се смята, че прекалено алкална среда нарушава функцията на митохондриите и води до апоптоза.

Микробният протеин, наречен archaerhodopsin-3 (AR3), може да бъде ключов за индуцирана от алкалност апоптоза. Когато е изложен на зелена светлина, AR3 изпомпва водородни йони от клетката, повишавайки алкалността, нарушавайки клетъчните функции и в крайна сметка предизвиквайки апоптоза. Способността на AR3 да индуцира апоптоза в специфични за рака клетъчни линии беше подчертана в скорошна статия от професор Юки Судо, д-р Кеичи Коджима, д-р Шин Накао и нейния екип от Висшето училище по медицина, стоматология и фармацевтични науки в университета Окаяма, Япония. Резултатите им бяха публикувани онлайн вВестник на Американското химическо дружествона 4 ноември 2025 г.

„В нашето предишно проучване ние създадохме нов оптогенетичен метод за индуциране на апоптотична клетъчна смърт чрез алкализиране на вътреклетъчното pH с AR3.“каза проф. Судо. Той добави:„В това проучване ние приложихме нашата оптогенетична стратегия, базирана на AR3, към миши ракови клетъчни линии и демонстрирахме нейната висока ефикасност при индуциране на апоптоза и антитуморни ефекти както in vitro, така и in vivo.“

Авторите първо са използвали генетично модифицирани вируси, за да вмъкнат AR3 гени в клетъчна линия на миши рак на дебелото черво (MC38) и клетъчна линия на меланом (B16F10). Клетките без експресия на AR3 оцеляват нормално, когато са изложени на зелена светлина. Обратно, AR3-експресиращите клетки показват високи нива на клетъчна смърт – над 40% за MC38 и над 60% за B16F10 – както и ясни признаци на митохондриално разрушаване като причина за апоптоза. При липса на зелена светлина не се наблюдава апоптоза, което потвърждава, че активността на AR3 е специфично индуцирана от светлина.

Окуражен от тези открития, екипът използва тези клетъчни линии, за да индуцира образуването на тумор при здрави мишки. Когато тези тумори бяха изложени на зелена лазерна светлина шест дни по-късно, AR3-експресиращите тумори показаха значителна клетъчна смърт и намалена клетъчна пролиферация във външните слоеве на тумора. По-важното е, че AR3-експресиращите тумори са 65 до 75% по-малки от не-AR3 тумори 13 дни след имплантирането на тумора.

“По-специално, при тумори, получени от MC38 клетки, се наблюдава намаляване на обема на тумора между 10 и 13 дни след клетъчна трансплантация. Тази забавена регресия може да отразява не само преките ефекти от индуцирането на апоптоза и инхибирането на клетъчната пролиферация, но също и активирането на антитуморни имунни отговори.допълва проф. Судо.

Въпреки че тези резултати са много обещаващи, проучването използва генетично модифицирани ракови клетки преди имплантирането и са необходими допълнителни изследвания, за да се определи дали съществуващите тумори могат да бъдат накарани да експресират ефективно AR3. Авторите също така отбелязват, че проникването на светлина остава ограничение, тъй като зелената лазерна светлина може да индуцира апоптоза само на дълбочина приблизително 1 mm.

„Чрез демонстриране на индуцирана от светлина апоптоза и значително потискане на туморния растеж в два различни модела на рак, MC38 и B16F10, ние подчертаваме възможността за обобщаване и ефективността на този подход.“каза проф. Судо, подчертавайки важността на тези резултати. Авторите предполагат, че базираната на AR3 оптогенетична терапия може евентуално да се комбинира с други лечения на рак, за да се повиши ефикасността и да се насочи към по-широк кръг от тумори.

източници: