AR3-baseret optogenetisk strategi viser høj effektivitet til at inducere apoptose og antitumoreffekter

AR3-baseret optogenetisk strategi viser høj effektivitet til at inducere apoptose og antitumoreffekter

Et af kræftcellernes kendetegn er deres evne til at undslippe apoptose, programmeret celledød, gennem ændringer i proteinekspression. Fremkaldelse af apoptose i cancerceller er blevet et hovedfokus for nye cancerterapier, fordi disse tilgange kan være mindre toksiske for sundt væv end konventionel kemoterapi eller stråling. Mange kemiske midler bliver i øjeblikket testet for deres evne til at udløse apoptose, og forskere udforsker i stigende grad lysaktiverede molekyler, der kan målrettes ved hjælp af lasere til tumorsteder uden at skåne omgivende sundt væv.

Kræftceller har mitokondrier, som giver energi til hurtig vækst og deling. Det menes dog, at et miljø, der er for basisk, forstyrrer mitokondriernes funktion og fører til apoptose.

Et mikrobielt protein kaldet archaerhodopsin-3 (AR3) kan være nøglen til alkalinitetsinduceret apoptose. Når den udsættes for grønt lys, pumper AR3 hydrogenioner ud af cellen, hvilket øger alkaliniteten, forstyrrer cellefunktioner og udløser i sidste ende apoptose. AR3's evne til at inducere apoptose i cancerspecifikke cellelinjer blev fremhævet i en nylig artikel af professor Yuki Sudo, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao og hendes team fra Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ved Okayama University, Japan. Deres resultater blev offentliggjort online iJournal of the American Chemical Societyden 4. november 2025.

"I vores tidligere undersøgelse etablerede vi en ny optogenetisk metode til at inducere apoptotisk celledød gennem intracellulær pH-alkalisering med AR3."sagde prof. Sudo. Han tilføjede:"I denne undersøgelse anvendte vi vores AR3-baserede optogenetiske strategi til murine cancercellelinjer og demonstrerede dens høje effektivitet til at inducere apoptose og antitumoreffekter både in vitro og in vivo."

Forfatterne brugte først gensplejsede vira til at indsætte AR3-gener i en muse tyktarmskræftcellelinje (MC38) og en melanomcellelinje (B16F10). Celler uden AR3-ekspression overlevede normalt, når de blev udsat for grønt lys. I modsætning hertil viste AR3-udtrykkende celler høje celledødsrater - over 40% for MC38 og over 60% for B16F10 - såvel som klare tegn på mitokondriel forstyrrelse som årsag til apoptose. I fravær af grønt lys forekom ingen apoptose, hvilket bekræfter, at AR3-aktivitet var specifikt induceret af lys.

Opmuntret af disse resultater brugte holdet disse cellelinjer til at inducere tumordannelse i raske mus. Da disse tumorer blev udsat for grønt laserlys seks dage senere, viste AR3-udtrykkende tumorer signifikant celledød og reduceret celleproliferation i de ydre lag af tumoren. Endnu vigtigere var AR3-udtrykkende tumorer 65 til 75 % mindre end ikke-AR3-tumorer 13 dage efter tumorimplantation.

“Især i tumorer afledt af MC38-celler blev der observeret en reduktion i tumorvolumen mellem dag 10 og 13 efter celletransplantation. Denne forsinkede regression kan afspejle ikke kun de direkte virkninger af apoptose-induktion og inhibering af celleproliferation, men også aktiveringen af ​​antitumor-immunresponser.tilføjer prof. Sudo.

Selvom disse resultater er meget lovende, brugte undersøgelsen genetisk modificerede cancerceller før implantation, og yderligere forskning er nødvendig for at afgøre, om allerede eksisterende tumorer kan fås til at udtrykke AR3 effektivt. Forfatterne bemærker også, at lysgennemtrængning forbliver en begrænsning, da grønt laserlys kun kan inducere apoptose til en dybde på ca. 1 mm.

"Ved at demonstrere lysinduceret apoptose og signifikant undertrykkelse af tumorvækst i to forskellige cancermodeller, MC38 og B16F10, fremhæver vi generaliserbarheden og effektiviteten af ​​denne tilgang."sagde Prof. Sudo og understregede vigtigheden af ​​disse resultater. Forfatterne foreslår, at AR3-baseret optogenetisk terapi i sidste ende kunne kombineres med andre kræftbehandlinger for at øge effektiviteten og målrette mod et bredere udvalg af tumorer.

Kilder: