La stratégie optogénétique basée sur AR3 montre une grande efficacité pour induire l'apoptose et les effets antitumoraux

La stratégie optogénétique basée sur AR3 montre une grande efficacité pour induire l'apoptose et les effets antitumoraux

L’une des caractéristiques des cellules cancéreuses est leur capacité à échapper à l’apoptose, la mort cellulaire programmée, grâce à des modifications de l’expression des protéines. L'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses est devenue un objectif majeur des nouvelles thérapies anticancéreuses, car ces approches peuvent être moins toxiques pour les tissus sains que la chimiothérapie ou la radiothérapie conventionnelle. De nombreux agents chimiques sont actuellement testés pour leur capacité à déclencher l’apoptose, et les chercheurs explorent de plus en plus de molécules activées par la lumière qui peuvent être ciblées à l’aide de lasers sur des sites tumoraux sans épargner les tissus sains environnants.

Les cellules cancéreuses possèdent des mitochondries, qui fournissent l’énergie nécessaire à une croissance et une division rapides. Cependant, on pense qu’un environnement trop alcalin perturbe le fonctionnement des mitochondries et conduit à l’apoptose.

Une protéine microbienne appelée archaerhodopsine-3 (AR3) pourrait être la clé de l'apoptose induite par l'alcalinité. Lorsqu’il est exposé à la lumière verte, l’AR3 pompe les ions hydrogène hors de la cellule, augmentant ainsi l’alcalinité, perturbant les fonctions cellulaires et déclenchant finalement l’apoptose. La capacité de l'AR3 à induire l'apoptose dans des lignées cellulaires spécifiques du cancer a été mise en évidence dans un article récent du professeur Yuki Sudo, du Dr Keiichi Kojima, du Dr Shin Nakao et de son équipe de l'École supérieure de médecine, de dentisterie et de sciences pharmaceutiques de l'Université d'Okayama, au Japon. Leurs résultats ont été publiés en ligne dansJournal de l'American Chemical Societyle 4 novembre 2025.

"Dans notre étude précédente, nous avons établi une nouvelle méthode optogénétique pour induire la mort cellulaire apoptotique par alcalinisation du pH intracellulaire avec AR3."a déclaré le professeur Sudo. Il a ajouté :"Dans cette étude, nous avons appliqué notre stratégie optogénétique basée sur AR3 aux lignées cellulaires cancéreuses murines et avons démontré sa grande efficacité pour induire l'apoptose et les effets antitumoraux in vitro et in vivo."

Les auteurs ont d’abord utilisé des virus génétiquement modifiés pour insérer des gènes AR3 dans une lignée cellulaire de cancer du côlon de souris (MC38) et une lignée cellulaire de mélanome (B16F10). Les cellules sans expression de AR3 ont survécu normalement lorsqu’elles sont exposées à la lumière verte. En revanche, les cellules exprimant AR3 présentaient des taux de mortalité cellulaire élevés – plus de 40 % pour MC38 et plus de 60 % pour B16F10 – ainsi que des signes évidents de perturbation mitochondriale comme cause de l’apoptose. En l’absence de lumière verte, aucune apoptose ne s’est produite, confirmant que l’activité AR3 était spécifiquement induite par la lumière.

Encouragée par ces découvertes, l’équipe a utilisé ces lignées cellulaires pour induire la formation de tumeurs chez des souris en bonne santé. Lorsque ces tumeurs ont été exposées à une lumière laser verte six jours plus tard, les tumeurs exprimant AR3 ont montré une mort cellulaire significative et une prolifération cellulaire réduite dans les couches externes de la tumeur. Plus important encore, les tumeurs exprimant AR3 étaient 65 à 75 % plus petites que les tumeurs non AR3 13 jours après l'implantation de la tumeur.

"Notamment, dans les tumeurs dérivées de cellules MC38, une réduction du volume tumoral a été observée entre les jours 10 et 13 après la transplantation cellulaire. Cette régression retardée peut refléter non seulement les effets directs de l'induction de l'apoptose et de l'inhibition de la prolifération cellulaire, mais également l'activation de réponses immunitaires antitumorales.ajoute le professeur Sudo.

Bien que ces résultats soient très prometteurs, l’étude a utilisé des cellules cancéreuses génétiquement modifiées avant l’implantation et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les tumeurs préexistantes peuvent être amenées à exprimer efficacement AR3. Les auteurs notent également que la pénétration de la lumière reste une limitation, car la lumière laser verte ne peut induire l'apoptose que jusqu'à une profondeur d'environ 1 mm.

"En démontrant l'apoptose induite par la lumière et la suppression significative de la croissance tumorale dans deux modèles de cancer différents, MC38 et B16F10, nous mettons en évidence la généralisabilité et l'efficacité de cette approche."a déclaré le professeur Sudo, soulignant l'importance de ces résultats. Les auteurs suggèrent que la thérapie optogénétique basée sur l'AR3 pourrait éventuellement être combinée avec d'autres traitements contre le cancer pour augmenter l'efficacité et cibler un plus large éventail de tumeurs.

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