Optogenetička strategija temeljena na AR3 pokazuje visoku učinkovitost u induciranju apoptoze i antitumorskih učinaka

Optogenetička strategija temeljena na AR3 pokazuje visoku učinkovitost u induciranju apoptoze i antitumorskih učinaka

Jedno od obilježja stanica raka je njihova sposobnost da izbjegnu apoptozu, programiranu smrt stanice, kroz promjene u ekspresiji proteina. Poticanje apoptoze u stanicama raka postalo je glavni fokus novih terapija raka jer ti pristupi mogu biti manje toksični za zdravo tkivo od konvencionalne kemoterapije ili zračenja. Mnogi kemijski agensi trenutno se testiraju na njihovu sposobnost pokretanja apoptoze, a istraživači sve više istražuju molekule aktivirane svjetlom koje se pomoću lasera mogu usmjeriti na mjesta tumora bez poštede okolnog zdravog tkiva.

Stanice raka imaju mitohondrije koji daju energiju za brzi rast i diobu. No, vjeruje se da previše alkalna okolina remeti funkciju mitohondrija i dovodi do apoptoze.

Mikrobni protein nazvan archaerhodopsin-3 (AR3) mogao bi biti ključan za apoptozu izazvanu alkalnošću. Kada je izložen zelenom svjetlu, AR3 pumpa vodikove ione iz stanice, povećavajući alkalnost, ometajući funkcije stanice i na kraju pokrećući apoptozu. Sposobnost AR3 da inducira apoptozu kod staničnih linija specifičnih za rak istaknuta je u nedavnom članku profesorice Yuki Sudo, dr. Keiichi Kojima, dr. Shin Nakao i njezina tima s Fakulteta medicine, stomatologije i farmaceutskih znanosti na Sveučilištu Okayama, Japan. Njihovi rezultati objavljeni su na internetu uČasopis Američkog kemijskog društva4. studenog 2025.

"U našoj prethodnoj studiji uspostavili smo novu optogenetsku metodu za induciranje apoptotičke stanične smrti putem intracelularne pH alkalizacije s AR3."rekao je prof. Sudo. Dodao je:"U ovoj smo studiji primijenili našu optogenetsku strategiju temeljenu na AR3 na stanične linije mišjih karcinoma i pokazali njezinu visoku učinkovitost u induciranju apoptoze i antitumorskih učinaka i in vitro i in vivo."

Autori su prvi upotrijebili genetski modificirane viruse za umetanje gena AR3 u staničnu liniju mišjeg raka debelog crijeva (MC38) i staničnu liniju melanoma (B16F10). Stanice bez ekspresije AR3 normalno su preživjele kada su bile izložene zelenom svjetlu. Nasuprot tome, stanice koje eksprimiraju AR3 pokazale su visoke stope stanične smrti – preko 40% za MC38 i preko 60% za B16F10 – kao i jasne znakove mitohondrijskog poremećaja kao uzroka apoptoze. U nedostatku zelenog svjetla nije došlo do apoptoze, što potvrđuje da je aktivnost AR3 specifično inducirana svjetlom.

Potaknut ovim otkrićima, tim je upotrijebio ove stanične linije za induciranje stvaranja tumora kod zdravih miševa. Kada su ovi tumori bili izloženi zelenom laserskom svjetlu šest dana kasnije, tumori s ekspresijom AR3 pokazali su značajnu staničnu smrt i smanjenu proliferaciju stanica u vanjskim slojevima tumora. Još važnije, tumori s ekspresijom AR3 bili su 65 do 75% manji od tumora bez AR3 13 dana nakon implantacije tumora.

“Naime, kod tumora izvedenih iz MC38 stanica, primijećeno je smanjenje volumena tumora između 10. i 13. dana nakon transplantacije stanica. Ova odgođena regresija može odražavati ne samo izravne učinke indukcije apoptoze i inhibicije stanične proliferacije, već i aktivaciju antitumorskih imunoloških odgovora.dodaje prof Sudo.

Iako su ovi rezultati vrlo obećavajući, studija je koristila genetski modificirane stanice raka prije implantacije i potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo mogu li već postojeći tumori učinkovito izražavati AR3. Autori također napominju da prodiranje svjetla ostaje ograničenje, jer zeleno lasersko svjetlo može inducirati apoptozu samo do dubine od približno 1 mm.

"Demonstrirajući svjetlosno induciranu apoptozu i značajnu supresiju rasta tumora u dva različita modela raka, MC38 i B16F10, ističemo mogućnost generalizacije i učinkovitost ovog pristupa."– kazao je prof. Sudo, ističući važnost ovih rezultata. Autori sugeriraju da bi se optogenetska terapija temeljena na AR3 mogla eventualno kombinirati s drugim tretmanima raka kako bi se povećala učinkovitost i ciljalo na širi raspon tumora.

Izvori: