Az AR3 alapú optogenetikai stratégia nagy hatékonyságot mutat az apoptózis és a daganatellenes hatások kiváltásában

Az AR3 alapú optogenetikai stratégia nagy hatékonyságot mutat az apoptózis és a daganatellenes hatások kiváltásában

A rákos sejtek egyik jellemzője, hogy a fehérjeexpresszió változásán keresztül képesek elkerülni az apoptózist, a programozott sejthalált. Az apoptózis indukálása a rákos sejtekben az új rákterápiák fő fókuszává vált, mivel ezek a megközelítések kevésbé toxikusak az egészséges szövetekre, mint a hagyományos kemoterápia vagy sugárzás. Jelenleg számos vegyi anyag apoptózist kiváltó képességét tesztelik, és a kutatók egyre gyakrabban kutatnak olyan fényaktivált molekulákat, amelyek lézerrel a daganatok helyére irányíthatók a környező egészséges szövetek kímélése nélkül.

A ráksejtek mitokondriumokkal rendelkeznek, amelyek energiát biztosítanak a gyors növekedéshez és osztódáshoz. Azonban úgy gondolják, hogy a túl lúgos környezet megzavarja a mitokondriumok működését, és apoptózishoz vezet.

Az archaerhodopsin-3 (AR3) nevű mikrobiális fehérje kulcsfontosságú lehet a lúgosság által kiváltott apoptózisban. Ha zöld fénynek van kitéve, az AR3 hidrogénionokat pumpál ki a sejtből, növelve a lúgosságot, megzavarva a sejtfunkciókat, és végső soron apoptózist vált ki. Yuki Sudo professzor, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao és csapata, az Okayama Egyetem Orvostudományi, Fogorvosi és Gyógyszertudományi Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences (Japán) közelmúltbeli cikkében kiemelték az AR3 azon képességét, hogy apoptózist indukáljon a rákspecifikus sejtvonalakban. Eredményeiket ben tették közzé az internetenAz American Chemical Society folyóirata2025. november 4-én.

"Korábbi vizsgálatunkban új optogenetikai módszert hoztunk létre az apoptotikus sejthalál indukálására az intracelluláris pH-lúgosítással AR3-mal."– mondta Prof. Sudo. Hozzátette:"Ebben a tanulmányban AR3-alapú optogenetikai stratégiánkat egérrák sejtvonalakra alkalmaztuk, és kimutattuk, hogy nagy hatékonysággal indukálja az apoptózist és tumorellenes hatásokat in vitro és in vivo egyaránt."

A szerzők először genetikailag módosított vírusokat alkalmaztak az AR3 géneknek egy egér vastagbélrák sejtvonalba (MC38) és egy melanoma sejtvonalba (B16F10) történő beillesztésére. Az AR3 expresszió nélküli sejtek normálisan túlélték, ha zöld fénynek voltak kitéve. Ezzel szemben az AR3-t expresszáló sejtek magas sejthalálozási arányt mutattak – több mint 40% az MC38 és több mint 60% a B16F10 esetében –, valamint a mitokondriális zavar egyértelmű jeleit mutatták az apoptózis okaként. Zöld fény hiányában nem történt apoptózis, ami megerősíti, hogy az AR3 aktivitást specifikusan a fény indukálta.

Ezeken az eredményeken felbuzdulva a csapat ezeket a sejtvonalakat használta fel tumorképződés indukálására egészséges egerekben. Amikor hat nappal később ezeket a daganatokat zöld lézerfénynek tették ki, az AR3-t expresszáló daganatok jelentős sejthalált és csökkent sejtproliferációt mutattak a daganat külső rétegeiben. Ennél is fontosabb, hogy az AR3-t expresszáló daganatok 65-75%-kal kisebbek voltak, mint a nem AR3 tumorok 13 nappal a tumor beültetése után.

"Nevezetesen, az MC38 sejtekből származó daganatokban a tumor térfogatának csökkenését figyelték meg a sejtátültetést követő 10. és 13. nap között. Ez a késleltetett regresszió nemcsak az apoptózis indukciójának és a sejtproliferáció gátlásának közvetlen hatásait tükrözheti, hanem a daganatellenes immunválaszok aktiválódását is.– teszi hozzá Prof. Sudo.

Bár ezek az eredmények nagyon ígéretesek, a tanulmányban genetikailag módosított rákos sejteket használtak a beültetés előtt, és további kutatásokra van szükség annak meghatározására, hogy a már meglévő daganatok képesek-e hatékonyan kifejezni az AR3-at. A szerzők azt is megjegyzik, hogy a fény behatolása továbbra is korlátozott, mivel a zöld lézerfény csak körülbelül 1 mm mélységig képes apoptózist indukálni.

"A fény által indukált apoptózis és a tumornövekedés szignifikáns elnyomásának bemutatásával két különböző rákmodellben, az MC38-ban és a B16F10-ben, kiemeljük ennek a megközelítésnek az általánosíthatóságát és hatékonyságát."– mondta Prof. Sudo, hangsúlyozva ezen eredmények fontosságát. A szerzők azt sugallják, hogy az AR3-alapú optogenetikai terápia végül kombinálható más rákkezelésekkel a hatékonyság növelése és a daganatok szélesebb körének megcélzása érdekében.

Források: