La strategia optogenetica basata su AR3 mostra un'elevata efficacia nell'indurre l'apoptosi e gli effetti antitumorali

La strategia optogenetica basata su AR3 mostra un'elevata efficacia nell'indurre l'apoptosi e gli effetti antitumorali

Uno dei tratti distintivi delle cellule tumorali è la loro capacità di sfuggire all’apoptosi, la morte cellulare programmata, attraverso cambiamenti nell’espressione proteica. L’induzione dell’apoptosi nelle cellule tumorali è diventata uno degli obiettivi principali delle nuove terapie antitumorali perché questi approcci possono essere meno tossici per i tessuti sani rispetto alla chemioterapia o alle radiazioni convenzionali. Molti agenti chimici sono attualmente in fase di test per verificarne la capacità di innescare l’apoptosi, e i ricercatori stanno esplorando sempre più molecole attivate dalla luce che possono essere mirate utilizzando i laser sui siti tumorali senza risparmiare i tessuti sani circostanti.

Le cellule tumorali hanno mitocondri, che forniscono energia per una rapida crescita e divisione. Tuttavia, si ritiene che un ambiente troppo alcalino interrompa la funzione dei mitocondri e porti all'apoptosi.

Una proteina microbica chiamata archaerhodopsin-3 (AR3) può essere la chiave per l’apoptosi indotta dall’alcalinità. Quando esposto alla luce verde, AR3 pompa gli ioni idrogeno fuori dalla cellula, aumentando l’alcalinità, interrompendo le funzioni cellulari e, infine, innescando l’apoptosi. La capacità di AR3 di indurre l'apoptosi in linee cellulari specifiche del cancro è stata evidenziata in un recente articolo del professor Yuki Sudo, del dottor Keiichi Kojima, del dottor Shin Nakao e del suo team della Graduate School of Medicine, Odontoiatria e Scienze Farmaceutiche dell'Università di Okayama, in Giappone. I loro risultati sono stati pubblicati online inGiornale dell'American Chemical Societyil 4 novembre 2025.

“Nel nostro studio precedente, abbiamo stabilito un nuovo metodo optogenetico per indurre la morte cellulare apoptotica attraverso l’alcalinizzazione del pH intracellulare con AR3”.ha detto il prof. Sudo. Ha aggiunto:“In questo studio, abbiamo applicato la nostra strategia optogenetica basata su AR3 alle linee cellulari di cancro murino e abbiamo dimostrato la sua elevata efficacia nell’indurre apoptosi ed effetti antitumorali sia in vitro che in vivo”.

Gli autori hanno utilizzato per la prima volta virus geneticamente modificati per inserire i geni AR3 in una linea cellulare di cancro al colon di topo (MC38) e in una linea cellulare di melanoma (B16F10). Le cellule senza espressione AR3 sopravvivevano normalmente se esposte alla luce verde. Al contrario, le cellule che esprimono AR3 hanno mostrato tassi di morte cellulare elevati – oltre il 40% per MC38 e oltre il 60% per B16F10 – nonché chiari segni di distruzione mitocondriale come causa di apoptosi. In assenza di luce verde, non si è verificata alcuna apoptosi, confermando che l'attività AR3 è stata specificamente indotta dalla luce.

Incoraggiato da questi risultati, il team ha utilizzato queste linee cellulari per indurre la formazione di tumori nei topi sani. Quando questi tumori sono stati esposti alla luce laser verde sei giorni dopo, i tumori che esprimevano AR3 hanno mostrato una significativa morte cellulare e una ridotta proliferazione cellulare negli strati esterni del tumore. Ancora più importante, i tumori che esprimono AR3 erano dal 65 al 75% più piccoli rispetto ai tumori non AR3 13 giorni dopo l’impianto del tumore.

“In particolare, nei tumori derivati ​​dalle cellule MC38, è stata osservata una riduzione del volume del tumore tra i giorni 10 e 13 dopo il trapianto di cellule. Questa regressione ritardata può riflettere non solo gli effetti diretti dell’induzione dell’apoptosi e dell’inibizione della proliferazione cellulare, ma anche l’attivazione delle risposte immunitarie antitumorali.aggiunge il prof. Sudo.

Sebbene questi risultati siano molto promettenti, lo studio ha utilizzato cellule tumorali geneticamente modificate prima dell’impianto e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se i tumori preesistenti possono essere indotti a esprimere AR3 in modo efficace. Gli autori notano inoltre che la penetrazione della luce rimane un limite, poiché la luce laser verde può indurre l'apoptosi solo fino a una profondità di circa 1 mm.

“Dimostrando l’apoptosi indotta dalla luce e la significativa soppressione della crescita tumorale in due diversi modelli di cancro, MC38 e B16F10, evidenziamo la generalizzabilità e l’efficacia di questo approccio”.ha affermato il Prof. Sudo, sottolineando l'importanza di questi risultati. Gli autori suggeriscono che la terapia optogenetica basata su AR3 potrebbe eventualmente essere combinata con altri trattamenti contro il cancro per aumentare l’efficacia e colpire una gamma più ampia di tumori.

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