Uz AR3 balstīta optoģenētiskā stratēģija parāda augstu efektivitāti apoptozes un pretvēža iedarbības izraisīšanā

Uz AR3 balstīta optoģenētiskā stratēģija parāda augstu efektivitāti apoptozes un pretvēža iedarbības izraisīšanā

Viena no vēža šūnu pazīmēm ir to spēja izvairīties no apoptozes, ieprogrammētas šūnu nāves, mainot olbaltumvielu ekspresiju. Apoptozes izraisīšana vēža šūnās ir kļuvusi par galveno jauno vēža terapiju uzmanību, jo šīs pieejas var būt mazāk toksiskas veseliem audiem nekā parastā ķīmijterapija vai starojums. Pašlaik tiek pārbaudīta daudzu ķīmisko aģentu spēja izraisīt apoptozi, un pētnieki arvien vairāk pēta gaismas aktivētas molekulas, kuras, izmantojot lāzerus, var mērķēt uz audzēja vietām, nesaudzējot apkārtējos veselos audus.

Vēža šūnās ir mitohondriji, kas nodrošina enerģiju ātrai augšanai un dalīšanai. Tomēr tiek uzskatīts, ka pārāk sārmaina vide izjauc mitohondriju darbību un izraisa apoptozi.

Mikrobu proteīns, ko sauc par arherodopsīnu-3 (AR3), var būt sārmainības izraisītas apoptozes atslēga. Zaļās gaismas iedarbībā AR3 izsūknē ūdeņraža jonus no šūnas, palielinot sārmainību, izjaucot šūnu funkcijas un galu galā izraisot apoptozi. AR3 spēja izraisīt apoptozi vēža specifiskajās šūnu līnijās tika uzsvērta nesenajā rakstā, ko izstrādāja profesors Yuki Sudo, Dr Keiichi Kojima, Dr Shin Nakao un viņas komanda no Medicīnas, zobārstniecības un farmācijas zinātņu augstskolas Okajamas universitātē, Japānā. Viņu rezultāti tika publicēti tiešsaistēAmerikas Ķīmijas biedrības žurnāls2025. gada 4. novembrī.

"Mūsu iepriekšējā pētījumā mēs izveidojām jaunu optoģenētisku metodi, lai izraisītu apoptotisku šūnu nāvi, izmantojot intracelulāru pH alkalinizāciju ar AR3."teica prof. Sudo. Viņš piebilda:"Šajā pētījumā mēs izmantojām mūsu uz AR3 balstītu optoģenētisko stratēģiju peļu vēža šūnu līnijām un parādījām tās augsto efektivitāti apoptozes un pretvēža iedarbības ierosināšanā gan in vitro, gan in vivo."

Autori vispirms izmantoja ģenētiski modificētus vīrusus, lai ievietotu AR3 gēnus peles resnās zarnas vēža šūnu līnijā (MC38) un melanomas šūnu līnijā (B16F10). Šūnas bez AR3 ekspresijas normāli izdzīvoja, kad tās tika pakļautas zaļai gaismai. Turpretim AR3 ekspresējošās šūnas uzrādīja augstu šūnu nāves līmeni - vairāk nekā 40% MC38 un vairāk nekā 60% B16F10, kā arī skaidras mitohondriju darbības traucējumu pazīmes kā apoptozes cēloni. Ja nebija zaļās gaismas, apoptoze nenotika, apstiprinot, ka AR3 aktivitāti īpaši izraisīja gaisma.

Šo atklājumu mudināta komanda izmantoja šīs šūnu līnijas, lai izraisītu audzēju veidošanos veselām pelēm. Kad sešas dienas vēlāk šie audzēji tika pakļauti zaļajai lāzera gaismai, AR3 ekspresējošie audzēji uzrādīja ievērojamu šūnu nāvi un samazināja šūnu proliferāciju audzēja ārējos slāņos. Vēl svarīgāk ir tas, ka AR3 ekspresējošie audzēji 13 dienas pēc audzēja implantācijas bija par 65 līdz 75% mazāki nekā audzēji, kas nav AR3.

"Jo īpaši audzējos, kas iegūti no MC38 šūnām, audzēja tilpuma samazināšanās tika novērota no 10. līdz 13. dienai pēc šūnu transplantācijas. Šī aizkavētā regresija var atspoguļot ne tikai apoptozes indukcijas un šūnu proliferācijas kavēšanas tiešo ietekmi, bet arī pretvēža imūnreakciju aktivizēšanu.piebilst prof. Sudo.

Lai gan šie rezultāti ir ļoti daudzsološi, pētījumā pirms implantācijas tika izmantotas ģenētiski modificētas vēža šūnas, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, vai jau esošus audzējus var efektīvi ekspresēt AR3. Autori arī atzīmē, ka gaismas iespiešanās joprojām ir ierobežojums, jo zaļā lāzera gaisma var izraisīt apoptozi tikai aptuveni 1 mm dziļumā.

"Pierādot gaismas izraisītu apoptozi un ievērojamu audzēja augšanas nomākšanu divos dažādos vēža modeļos, MC38 un B16F10, mēs izceļam šīs pieejas vispārināmību un efektivitāti."teica prof. Sudo, uzsverot šo rezultātu nozīmi. Autori norāda, ka uz AR3 balstītu optoģenētisko terapiju galu galā varētu apvienot ar citām vēža ārstēšanas metodēm, lai palielinātu efektivitāti un mērķētu uz plašāku audzēju loku.

Avoti: