Op AR3 gebaseerde optogenetische strategie vertoont een hoge werkzaamheid bij het induceren van apoptose en antitumoreffecten

Op AR3 gebaseerde optogenetische strategie vertoont een hoge werkzaamheid bij het induceren van apoptose en antitumoreffecten

Een van de kenmerken van kankercellen is hun vermogen om te ontsnappen aan apoptose, geprogrammeerde celdood, door veranderingen in de eiwitexpressie. Het induceren van apoptose in kankercellen is een belangrijk aandachtspunt geworden van nieuwe kankertherapieën, omdat deze benaderingen mogelijk minder giftig zijn voor gezond weefsel dan conventionele chemotherapie of bestraling. Veel chemische middelen worden momenteel getest op hun vermogen om apoptose te veroorzaken, en onderzoekers onderzoeken steeds vaker door licht geactiveerde moleculen die met behulp van lasers op tumorplaatsen kunnen worden gericht zonder het omliggende gezonde weefsel te sparen.

Kankercellen hebben mitochondriën, die energie leveren voor snelle groei en deling. Er wordt echter aangenomen dat een omgeving die te alkalisch is, de functie van de mitochondriën verstoort en tot apoptose leidt.

Een microbieel eiwit genaamd archaerhodopsine-3 (AR3) kan de sleutel zijn tot door alkaliteit geïnduceerde apoptose. Bij blootstelling aan groen licht pompt AR3 waterstofionen uit de cel, waardoor de alkaliteit toeneemt, de celfuncties worden verstoord en uiteindelijk apoptose wordt veroorzaakt. Het vermogen van AR3 om apoptose in kankerspecifieke cellijnen te induceren werd benadrukt in een recent artikel van Professor Yuki Sudo, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao en haar team van de Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences aan de Okayama Universiteit, Japan. Hun resultaten zijn online gepubliceerd inTijdschrift van de American Chemical Societyop 4 november 2025.

"In onze vorige studie hebben we een nieuwe optogenetische methode ontwikkeld om apoptotische celdood te induceren door middel van intracellulaire pH-alkalinisatie met AR3."zei prof. Sudo. Hij voegde eraan toe:"In deze studie hebben we onze op AR3 gebaseerde optogenetische strategie toegepast op kankercellijnen van muizen en hebben we de hoge werkzaamheid ervan aangetoond bij het induceren van apoptose en antitumoreffecten, zowel in vitro als in vivo."

De auteurs gebruikten eerst genetisch gemanipuleerde virussen om AR3-genen in te brengen in een darmkankercellijn van muizen (MC38) en een melanoomcellijn (B16F10). Cellen zonder AR3-expressie overleefden normaal bij blootstelling aan groen licht. Daarentegen vertoonden cellen die AR3 tot expressie brachten hoge celsterftecijfers – meer dan 40% voor MC38 en meer dan 60% voor B16F10 – evenals duidelijke tekenen van verstoring van de mitochondriën als oorzaak van apoptose. Bij afwezigheid van groen licht vond er geen apoptose plaats, wat bevestigt dat AR3-activiteit specifiek door licht werd geïnduceerd.

Aangemoedigd door deze bevindingen gebruikte het team deze cellijnen om tumorvorming bij gezonde muizen te induceren. Toen deze tumoren zes dagen later werden blootgesteld aan groen laserlicht, vertoonden tumoren die AR3 tot expressie brachten significante celdood en verminderde celproliferatie in de buitenste lagen van de tumor. Belangrijker nog was dat tumoren die AR3 tot expressie brachten 13 dagen na tumorimplantatie 65 tot 75% kleiner waren dan niet-AR3-tumoren.

“Met name bij tumoren afkomstig van MC38-cellen werd tussen dag 10 en 13 na celtransplantatie een vermindering van het tumorvolume waargenomen. Deze vertraagde regressie weerspiegelt mogelijk niet alleen de directe effecten van apoptose-inductie en remming van celproliferatie, maar ook de activering van antitumorale immuunresponsen.voegt prof. Sudo toe.

Hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, werd in het onderzoek gebruik gemaakt van genetisch gemodificeerde kankercellen vóór implantatie. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of reeds bestaande tumoren AR3 effectief tot expressie kunnen brengen. De auteurs merken ook op dat lichtpenetratie een beperking blijft, omdat groen laserlicht slechts apoptose kan induceren tot een diepte van ongeveer 1 mm.

“Door licht-geïnduceerde apoptose en significante onderdrukking van tumorgroei aan te tonen in twee verschillende kankermodellen, MC38 en B16F10, benadrukken we de generaliseerbaarheid en effectiviteit van deze aanpak.”zei prof. Sudo, waarbij hij het belang van deze resultaten benadrukte. De auteurs suggereren dat op AR3 gebaseerde optogenetische therapie uiteindelijk zou kunnen worden gecombineerd met andere kankerbehandelingen om de werkzaamheid te vergroten en zich op een breder scala aan tumoren te richten.

Bronnen: