AR3-basert optogenetisk strategi viser høy effektivitet for å indusere apoptose og antitumoreffekter

AR3-basert optogenetisk strategi viser høy effektivitet for å indusere apoptose og antitumoreffekter

Et av kjennetegnene til kreftceller er deres evne til å unnslippe apoptose, programmert celledød, gjennom endringer i proteinuttrykk. Å indusere apoptose i kreftceller har blitt et hovedfokus for nye kreftterapier fordi disse tilnærmingene kan være mindre giftige for sunt vev enn konvensjonell kjemoterapi eller stråling. Mange kjemiske midler blir for tiden testet for deres evne til å utløse apoptose, og forskere utforsker i økende grad lysaktiverte molekyler som kan målrettes ved hjelp av laser til svulststeder uten å skåne omgivende sunt vev.

Kreftceller har mitokondrier, som gir energi for rask vekst og deling. Imidlertid antas det at et miljø som er for alkalisk forstyrrer funksjonen til mitokondrier og fører til apoptose.

Et mikrobielt protein kalt archaerhodopsin-3 (AR3) kan være nøkkelen til alkalitet-indusert apoptose. Når den utsettes for grønt lys, pumper AR3 hydrogenioner ut av cellen, øker alkaliniteten, forstyrrer cellefunksjoner og utløser til slutt apoptose. Evnen til AR3 til å indusere apoptose i kreftspesifikke cellelinjer ble fremhevet i en fersk artikkel av professor Yuki Sudo, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao og hennes team fra Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences ved Okayama University, Japan. Resultatene deres ble publisert online iJournal of the American Chemical Societyden 4. november 2025.

"I vår forrige studie etablerte vi en ny optogenetisk metode for å indusere apoptotisk celledød gjennom intracellulær pH-alkalisering med AR3."sa prof. Sudo. Han la til:"I denne studien brukte vi vår AR3-baserte optogenetiske strategi på murine kreftcellelinjer og demonstrerte dens høye effektivitet i å indusere apoptose og antitumoreffekter både in vitro og in vivo."

Forfatterne brukte først genetisk konstruerte virus for å sette inn AR3-gener i en tykktarmskreftcellelinje fra mus (MC38) og en melanomcellelinje (B16F10). Celler uten AR3-ekspresjon overlevde normalt når de ble utsatt for grønt lys. Derimot viste AR3-uttrykkende celler høye celledødsrater – over 40 % for MC38 og over 60 % for B16F10 – samt klare tegn på mitokondriell forstyrrelse som årsak til apoptose. I fravær av grønt lys forekom ingen apoptose, noe som bekrefter at AR3-aktivitet spesifikt ble indusert av lys.

Oppmuntret av disse funnene brukte teamet disse cellelinjene for å indusere tumordannelse hos friske mus. Da disse svulstene ble utsatt for grønt laserlys seks dager senere, viste AR3-uttrykkende svulster betydelig celledød og redusert celleproliferasjon i de ytre lagene av svulsten. Enda viktigere, AR3-uttrykkende svulster var 65 til 75 % mindre enn ikke-AR3-svulster 13 dager etter tumorimplantasjon.

"Spesielt, i svulster avledet fra MC38-celler, ble en reduksjon i tumorvolum observert mellom dag 10 og 13 etter celletransplantasjon. Denne forsinkede regresjonen kan reflektere ikke bare de direkte effektene av apoptoseinduksjon og hemming av celleproliferasjon, men også aktiveringen av antitumorimmunresponser.legger prof. Sudo til.

Selv om disse resultatene er veldig lovende, brukte studien genetisk modifiserte kreftceller før implantasjon og ytterligere forskning er nødvendig for å avgjøre om eksisterende svulster kan fås til å uttrykke AR3 effektivt. Forfatterne bemerker også at lysinntrengning fortsatt er en begrensning, da grønt laserlys bare kan indusere apoptose til en dybde på omtrent 1 mm.

"Ved å demonstrere lysindusert apoptose og betydelig undertrykkelse av tumorvekst i to forskjellige kreftmodeller, MC38 og B16F10, fremhever vi generaliserbarheten og effektiviteten til denne tilnærmingen."sa Prof. Sudo, og understreket viktigheten av disse resultatene. Forfatterne foreslår at AR3-basert optogenetisk terapi til slutt kan kombineres med andre kreftbehandlinger for å øke effektiviteten og målrette mot et bredere spekter av svulster.

Kilder: