Optogenetická stratégia založená na AR3 vykazuje vysokú účinnosť pri indukcii apoptózy a protinádorových účinkov

Optogenetická stratégia založená na AR3 vykazuje vysokú účinnosť pri indukcii apoptózy a protinádorových účinkov

Jedným z charakteristických znakov rakovinových buniek je ich schopnosť uniknúť apoptóze, programovanej bunkovej smrti, prostredníctvom zmien v expresii proteínov. Indukcia apoptózy v rakovinových bunkách sa stala hlavným zameraním nových terapií rakoviny, pretože tieto prístupy môžu byť menej toxické pre zdravé tkanivo ako konvenčná chemoterapia alebo ožarovanie. V súčasnosti sa testuje veľa chemických látok na ich schopnosť spúšťať apoptózu a výskumníci stále viac skúmajú svetlom aktivované molekuly, ktoré možno pomocou laserov zacieliť na miesta nádoru bez toho, aby sa šetrilo okolité zdravé tkanivo.

Rakovinové bunky majú mitochondrie, ktoré poskytujú energiu pre rýchly rast a delenie. Predpokladá sa však, že príliš alkalické prostredie narúša funkciu mitochondrií a vedie k apoptóze.

Mikrobiálny proteín nazývaný archaerhodopsín-3 (AR3) môže byť kľúčom k apoptóze vyvolanej alkalitou. Keď je AR3 vystavený zelenému svetlu, pumpuje vodíkové ióny z bunky, čím zvyšuje alkalitu, narúša bunkové funkcie a v konečnom dôsledku spúšťa apoptózu. Schopnosť AR3 vyvolať apoptózu v bunkových líniách špecifických pre rakovinu bola zdôraznená v nedávnom článku profesora Yuki Sudo, Dr. Keiichi Kojima, Dr. Shin Nakao a jej tímu z Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences na Okayama University, Japonsko. Ich výsledky boli zverejnené online v rJournal of the American Chemical Societydňa 4. novembra 2025.

"V našej predchádzajúcej štúdii sme vytvorili novú optogenetickú metódu na vyvolanie apoptotickej bunkovej smrti prostredníctvom intracelulárnej alkalizácie pH pomocou AR3."povedal prof. Sudo. Dodal:"V tejto štúdii sme aplikovali našu optogenetickú stratégiu založenú na AR3 na myšacie rakovinové bunkové línie a preukázali sme jej vysokú účinnosť pri indukcii apoptózy a protinádorových účinkov in vitro aj in vivo."

Autori najprv použili geneticky upravené vírusy na vloženie génov AR3 do myšacej bunkovej línie rakoviny hrubého čreva (MC38) a bunkovej línie melanómu (B16F10). Bunky bez expresie AR3 prežili normálne, keď boli vystavené zelenému svetlu. Na rozdiel od toho bunky exprimujúce AR3 vykazovali vysokú mieru bunkovej smrti – viac ako 40 % pre MC38 a viac ako 60 % pre B16F10 – ako aj jasné známky mitochondriálnej disrupcie ako príčiny apoptózy. V neprítomnosti zeleného svetla nenastala žiadna apoptóza, čo potvrdzuje, že aktivita AR3 bola špecificky indukovaná svetlom.

Povzbudení týmito zisteniami tím použil tieto bunkové línie na vyvolanie tvorby nádorov u zdravých myší. Keď boli tieto nádory vystavené zelenému laserovému svetlu o šesť dní neskôr, nádory exprimujúce AR3 vykazovali významnú bunkovú smrť a zníženú proliferáciu buniek vo vonkajších vrstvách nádoru. Dôležitejšie je, že nádory exprimujúce AR3 boli 13 dní po implantácii nádoru o 65 až 75 % menšie ako nádory bez AR3.

“Najmä v nádoroch odvodených z buniek MC38 sa pozorovalo zníženie objemu nádoru medzi 10. a 13. dňom po transplantácii buniek. Táto oneskorená regresia môže odrážať nielen priame účinky indukcie apoptózy a inhibície bunkovej proliferácie, ale aj aktiváciu protinádorových imunitných reakcií.dodáva prof. Sudo.

Hoci sú tieto výsledky veľmi sľubné, v štúdii sa pred implantáciou použili geneticky modifikované rakovinové bunky a je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či už existujúce nádory môžu účinne exprimovať AR3. Autori tiež poznamenávajú, že penetrácia svetla zostáva obmedzením, pretože zelené laserové svetlo môže vyvolať apoptózu iba do hĺbky približne 1 mm.

"Preukázaním svetlom indukovanej apoptózy a významného potlačenia rastu nádoru v dvoch rôznych modeloch rakoviny, MC38 a B16F10, zdôrazňujeme zovšeobecniteľnosť a účinnosť tohto prístupu."povedal Prof. Sudo a zdôraznil dôležitosť týchto výsledkov. Autori naznačujú, že optogenetická terapia založená na AR3 by sa mohla prípadne kombinovať s inou liečbou rakoviny, aby sa zvýšila účinnosť a zacielila sa na širší rozsah nádorov.

Zdroje: