Optogenetska strategija na osnovi AR3 kaže visoko učinkovitost pri indukciji apoptoze in protitumorskih učinkih

Optogenetska strategija na osnovi AR3 kaže visoko učinkovitost pri indukciji apoptoze in protitumorskih učinkih

Ena od značilnosti rakavih celic je njihova sposobnost, da se izognejo apoptozi, programirani celični smrti, s spremembami v izražanju beljakovin. Spodbujanje apoptoze v rakavih celicah je postalo glavni poudarek novih terapij raka, ker so lahko ti pristopi manj strupeni za zdravo tkivo kot običajna kemoterapija ali obsevanje. Številna kemična sredstva se trenutno testirajo glede njihove sposobnosti sprožitve apoptoze, raziskovalci pa vedno bolj raziskujejo molekule, ki se aktivirajo s svetlobo, ki jih je mogoče z laserji usmeriti na tumorska mesta, ne da bi prizanesli okoliškemu zdravemu tkivu.

Rakave celice imajo mitohondrije, ki zagotavljajo energijo za hitro rast in delitev. Menijo pa, da preveč alkalno okolje moti delovanje mitohondrijev in vodi v apoptozo.

Mikrobni protein, imenovan archaerhodopsin-3 (AR3), je lahko ključen za apoptozo, ki jo povzroči alkalnost. Ko je izpostavljen zeleni svetlobi, AR3 črpa vodikove ione iz celice, s čimer poveča alkalnost, moti celične funkcije in na koncu sproži apoptozo. Sposobnost AR3, da inducira apoptozo v rakavih specifičnih celičnih linijah, je bila poudarjena v nedavnem članku profesorja Yuki Sudo, dr. Keiichi Kojima, dr. Shin Nakao in njene ekipe iz podiplomske šole za medicino, zobozdravstvo in farmacevtske vede na univerzi Okayama na Japonskem. Njihovi rezultati so bili objavljeni na spletu vJournal of the American Chemical Society4. novembra 2025.

"V naši prejšnji študiji smo vzpostavili novo optogenetsko metodo za induciranje apoptotične celične smrti z intracelularno alkalinizacijo pH z AR3."je rekel prof. Sudo. Dodal je:"V tej študiji smo našo optogenetsko strategijo, ki temelji na AR3, uporabili za celične linije mišjega raka in dokazali njeno visoko učinkovitost pri spodbujanju apoptoze in protitumorskih učinkov tako in vitro kot in vivo."

Avtorji so najprej uporabili gensko spremenjene viruse za vstavljanje genov AR3 v celično linijo mišjega raka debelega črevesa (MC38) in celično linijo melanoma (B16F10). Celice brez izražanja AR3 so normalno preživele, ko so bile izpostavljene zeleni svetlobi. V nasprotju s tem so celice, ki izražajo AR3, pokazale visoko stopnjo celične smrti – več kot 40 % za MC38 in več kot 60 % za B16F10 – kot tudi jasne znake mitohondrijske motnje kot vzroka apoptoze. V odsotnosti zelene svetlobe ni prišlo do apoptoze, kar potrjuje, da je bila aktivnost AR3 specifično inducirana s svetlobo.

Spodbujena s temi ugotovitvami je skupina uporabila te celične linije za induciranje nastajanja tumorja pri zdravih miših. Ko so bili ti tumorji šest dni kasneje izpostavljeni zeleni laserski svetlobi, so tumorji, ki izražajo AR3, pokazali znatno celično smrt in zmanjšano celično proliferacijo v zunanjih plasteh tumorja. Še pomembneje je, da so bili tumorji, ki izražajo AR3, 65 do 75% manjši od tumorjev, ki niso AR3, 13 dni po implantaciji tumorja.

“Predvsem pri tumorjih, pridobljenih iz celic MC38, so opazili zmanjšanje volumna tumorja med 10. in 13. dnevom po presaditvi celic. Ta zapoznela regresija lahko odraža ne le neposredne učinke indukcije apoptoze in inhibicije celične proliferacije, ampak tudi aktivacijo protitumorskih imunskih odzivov.dodaja prof. Sudo.

Čeprav so ti rezultati zelo obetavni, je študija uporabila gensko spremenjene rakave celice pred implantacijo in potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ugotovili, ali je mogoče doseči, da že obstoječi tumorji učinkovito izražajo AR3. Avtorji tudi ugotavljajo, da prodor svetlobe ostaja omejitev, saj zelena laserska svetloba lahko povzroči apoptozo le do globine približno 1 mm.

"Z dokazovanjem svetlobno inducirane apoptoze in pomembnega zatiranja rasti tumorja pri dveh različnih modelih raka, MC38 in B16F10, poudarjamo posplošljivost in učinkovitost tega pristopa."je dejal prof. Sudo in poudaril pomen teh rezultatov. Avtorji predlagajo, da bi lahko optogenetsko terapijo, ki temelji na AR3, sčasoma kombinirali z drugimi zdravljenji raka, da bi povečali učinkovitost in ciljali na širši spekter tumorjev.

Viri: