基于AR3的光遗传学策略在诱导细胞凋亡和抗肿瘤作用方面表现出高效能

基于AR3的光遗传学策略在诱导细胞凋亡和抗肿瘤作用方面表现出高效能

癌细胞的标志之一是它们能够通过改变蛋白质表达来逃避细胞凋亡（程序性细胞死亡）。诱导癌细胞凋亡已成为新型癌症疗法的主要焦点，因为这些方法对健康组织的毒性可能比传统化疗或放疗小。目前正在测试许多化学试剂触发细胞凋亡的能力，研究人员正在越来越多地探索光激活分子，这些分子可以使用激光靶向肿瘤部位，而不会伤害周围的健康组织。

癌细胞有线粒体，为快速生长和分裂提供能量。然而，人们认为碱性环境会破坏线粒体的功能并导致细胞凋亡。

一种名为古视紫红质 3 (AR3) 的微生物蛋白可能是碱度诱导细胞凋亡的关键。当暴露在绿光下时，AR3 将氢离子泵出细胞，增加碱度，破坏细胞功能，最终引发细胞凋亡。日本冈山大学医学、牙科和药物科学研究生院的 Yuki Sudo 教授、Keiichi Kojima 博士、Shin Nakao 博士及其团队最近发表的一篇文章强调了 AR3 诱导癌症特异性细胞系凋亡的能力。他们的结果在线发表于美国化学会杂志2025 年 11 月 4 日。

“在我们之前的研究中，我们建立了一种新的光遗传学方法，通过 AR3 碱化细胞内 pH 值来诱导细胞凋亡。”须藤教授说。他补充道：“在这项研究中，我们将基于 AR3 的光遗传学策略应用于小鼠癌细胞系，并在体外和体内证明了其在诱导细胞凋亡和抗肿瘤作用方面的高效能。”

作者首先使用基因工程病毒将 AR3 基因插入小鼠结肠癌细胞系 (MC38) 和黑色素瘤细胞系 (B16F10) 中。没有 AR3 表达的细胞在暴露于绿光时正常存活。相比之下，表达 AR3 的细胞表现出较高的细胞死亡率（MC38 超过 40%，B16F10 超过 60%），并且有明显的线粒体破坏迹象，导致细胞凋亡。在没有绿光的情况下，没有发生细胞凋亡，证实AR3活性是由光特异性诱导的。

受到这些发现的鼓舞，研究小组利用这些细胞系诱导健康小鼠形成肿瘤。六天后，当这些肿瘤暴露于绿色激光时，表达 AR3 的肿瘤显示出显着的细胞死亡，并且肿瘤外层的细胞增殖减少。更重要的是，肿瘤植入13天后，表达AR3的肿瘤比非AR3肿瘤小65%至75%。

“值得注意的是，在源自 MC38 细胞的肿瘤中，在细胞移植后第 10 天至第 13 天之间观察到肿瘤体积缩小。这种延迟的消退可能不仅反映了细胞凋亡诱导和细胞增殖抑制的直接影响，而且还反映了抗肿瘤免疫反应的激活。须藤教授补充道。

尽管这些结果非常有希望，但该研究在植入前使用了基因改造的癌细胞，还需要进一步的研究来确定是否可以使预先存在的肿瘤有效地表达 AR3。作者还指出，光穿透仍然是一个限制，因为绿色激光只能诱导细胞凋亡至约 1 毫米的深度。

“通过在两种不同的癌症模型 MC38 和 B16F10 中证明光诱导细胞凋亡和显着抑制肿瘤生长，我们强调了这种方法的普遍性和有效性。”须藤教授强调了这些结果的重要性。作者认为，基于 AR3 的光遗传学疗法最终可以与其他癌症治疗相结合，以提高疗效并针对更广泛的肿瘤。

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