Fortgeschrittenes Organoidmodell erzeugt komplexe Leberarchitektur

Die Leber hat eine einzigartige Struktur, insbesondere auf der Ebene einzelner Zellen. Hepatozyten, die Hauptleberzellen, füllen Galle in winzige Kanäle, die als Gallenkanaliculi bezeichnet werden und die in den Gallengang in der Leber -Periportalregion abfließen. Wenn dieses Gallenentwässerungssystem gestört ist, verursacht es Leberschäden und Krankheiten. Aufgrund dieser einzigartigen Architektur wurde die Untersuchung von Lebererkrankungen durch den Mangel an Labormodellen begrenzt, die genau zeigen, wie die Krankheit voranschreitet, da es schwierig ist, die komplexe Struktur und die Zellinteraktionen der Leber in einer Schüssel wiederherzustellen. Vorhandene von Gewebe abgeleitete Leberorganoidmodelle bestehen nur aus einem Zelltyp und replizieren nicht die komplexe zelluläre Zusammensetzung und Gewebearchitektur wie die Leber-Periportalregion.

Die Forschungsgruppe von Meritxell Huch, Direktorin am Max-Planck-Institut für Molekularzellbiologie und -genetik (MPI-CBG) in Dresden, begann dieses Problem in einer früheren Studie im Jahr 2021, (Dynamische Zellkontakte zwischen periportalem Mesenchym und duktalem Epithel wirken als Rheostat für die Leberzellproliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Zellstammzelle, Band 28, Ausgabe 11) Wo die Forscher ein Leberorganoid entwickelten, bestehend aus zwei Zelltypen, Cholangiozyten- und Mesenchymzellen, die in der Lage waren, Zell-Zell-Wechselwirkungen und Zellanordnung zu modellieren, aber noch andere periportale Zelltypen-vor allem Hepatozyten, der Zelle, die die Mehrheit der Lebermasse baut.

Erstellen eines Organoidmodells der nächsten Generation

In dieser aktuellen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde NaturForscher aus der Gruppe der Meritxell Huch, zusammen mit Kollegen aus den Gruppen von Marino-Zerial und Heather Harrington, beide auch Direktoren des MPI-CBG, konnten ein Organoidmodell der nächsten Generation entwickeln, das sie als „Periportal Assembloid“ bezeichneten. Dieses Assembloid verfügt über adulte Cholangiozyten und Lebermesenchymzellen (wie im Vorgängermodell), enthält jedoch zusätzlich auch Hepatozyten, die die wichtigsten funktionellen Zellen der adulten Leber sind. Dieses Modell kombiniert verschiedene Zellen, die in einem schrittweisen Prozess zusammengebaut werden können, den man mit LEGO vergleichen könnte.

„Unsere Assembloid rekonstruiert die Leber -Periportalregion und kann Aspekte der cholestatischen Leberverletzung und Gallenfibrose modellieren. Wir haben diese Region insbesondere für eine Schlüsselrolle beim Gallentransport ausgewählt. Oft wird in Lebererkrankungen, wenn der Zusammenhang von Zellen verantwortlich für den Bilanztransport verantwortlich ist, blockiert“. 2025 ernannte Assistenzprofessor an der Technischen Universität München (Tum).

„Um unser Ziel zu erreichen, haben wir zunächst Organoide geschaffen, die nur aus Hepatozyten bestehen, die funktionierende Gallenkanäle bildeten und Schlüsselmerkmale von echten Hepatozyten im Gewebe aufrechterhalten haben. Dann fügten wir Cholangiozyten hinzu, die Cholangiozyten und Fibroblastenzellen aufbauen, um Periportal -Assembler zu bauen. Unsere Lebermodell. Replizieren Sie die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Leberzellen „, erklärt Aleksandra Sljukic, ebenfalls erster Autor der Studie und ein Doktorand in der Huch -Gruppe.

Durch die Manipulation der Anzahl der mesenchymalen Zellen konnten die Forscher eine Reaktion ähnlich der Leberfibrose auslösen. Sie konnten auch zeigen, dass dieses Modell verwendet werden kann, um die Rolle spezifischer Gene bei Lebererkrankungen durch Mischen normaler und mutierter Zellen oder durch Ausschalten von Genen zu untersuchen.

Unter Verwendung der topologischen Datenanalyse stellten Heather Harrington und ihre Kollegen an der Formen der University of Oxford -Klassifizierungen der Versammlungen der Versammlungsbloide fest, dass einige Formen im Laufe der Zeit mit einer besseren Leberfunktion korrelierten.

Untersuchung von Lebererkrankungen und einer zukünftigen Vision

Meritxell Huch, der die Studie beaufsichtigte und beaufsichtigt hat, schließt: „Wir freuen uns, dass wir ein periportales Assembloidmodell erstellen konnten, das zum ersten Mal ein Portal -Mesenchym kombiniert, Cholangiozyten, Cholangiozyten und Hepatozyten, obwohl einige Zellen immer noch fehlt, nämlich strukturell. Periportaler Bereich in der Skala einer Gewebekulturschale.

Wir stellen uns vor, dass unsere periportalen Lebermodelle letztendlich zur Untersuchung von Krankheitsmechanismen verwendet werden können. Einmal in menschliche Zellen übersetzt, könnte es eine Möglichkeit sein, von 2D -Modellen zu wechseln, die in pharmazeutischen Screenings zu physiologischeren 3D -Modellen verwendet werden, um die Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln in einem physiologisch relevanteren Kontext zu untersuchen. „

Meritxell Huch, Direktor, Max -Planck -Institut für Molekularzellbiologie und Genetik

Auf den Punkt:

Neues Gewebe-abgeleites Organoidmodell: Ein Organoidmodell der nächsten Generation, das aus drei Leberzelltypen besteht-adulte Hepatozyten, Cholangiozyten und Lebermesenchymalzellen-rekonstruiert die Leber-Periportalregion.

Organoid -Funktionalität: Die komplexen Organoide oder Assembloide sind funktionell und entwässert die Galle aus dem Gallenkanaliculi in den Gallengang wie in der realen Leber aufgrund ihrer genauen Rekapitulation der Gewebearchitektur.

Modellierung von Lebererkrankungen: Dieses Lebermodell rekonstruiert die Architektur der Leberperiportalregion, kann Aspekte der cholestatischen Leberverletzung und Gallenfibrose modellieren und zeigen, wie unterschiedliche Leberzelltypen zur Lebererkrankung beitragen.

Vision für die Zukunft: Diese periportalen Lebermodelle könnten in Zukunft verwendet werden, um die molekularen und zellulären Mechanismen der Lebererkrankung zu untersuchen. Einmal in menschliche Zellen übersetzt, können sie die Wirksamkeit und Toxizitätsstudien in einem physiologisch relevanten Kontext ermöglichen.

Quellen: