نموذج عضوي متقدم يولد بنية الكبد المعقدة

نموذج عضوي متقدم يولد بنية الكبد المعقدة

يتمتع الكبد ببنية فريدة، خاصة على مستوى الخلايا الفردية. تقوم خلايا الكبد، وهي خلايا الكبد الرئيسية، بملء الصفراء في قنوات صغيرة تسمى القنوات الصفراوية، والتي تصب في القناة الصفراوية في المنطقة المحيطة بالبواب في الكبد. عندما يتعطل نظام تصريف الصفراء، فإنه يسبب تلف الكبد وأمراضه. وبسبب هذه البنية الفريدة، كانت دراسة أمراض الكبد محدودة بسبب عدم وجود نماذج مخبرية توضح بالضبط كيفية تطور المرض، حيث يصعب إعادة إنشاء البنية المعقدة والتفاعلات الخلوية للكبد في طبق. تتكون النماذج العضوية الكبدية المشتقة من الأنسجة من نوع واحد فقط من الخلايا ولا تكرر التركيب الخلوي المعقد وهندسة الأنسجة مثل المنطقة المحيطة بالبواب الكبدية.

بدأت المجموعة البحثية لميريتكسيل هوتش، مديرة معهد ماكس بلانك لبيولوجيا الخلايا الجزيئية وعلم الوراثة (MPI-CBG) في دريسدن، هذه المشكلة في دراسة سابقة أجريت عام 2021،(تعمل اتصالات الخلايا الديناميكية بين اللحمة المتوسطة المحيطة بالبوابة والظهارة الأقنوية بمثابة مقاومة متغيرة لتكاثر خلايا الكبد، كورديرو إسبينوزا، لوسيا وآخرون، الخلية الجذعية، المجلد 28، العدد 11)حيث طور الباحثون عضويًا كبديًا يتكون من نوعين من الخلايا، الخلايا الصفراوية والخلايا الوسيطة، وهو قادر على نمذجة تفاعلات الخلايا الخلوية وترتيب الخلايا، ولكن أيضًا أنواع أخرى من الخلايا المحيطة بالباب - خلايا الكبد في المقام الأول، وهي الخلية التي تبني غالبية كتلة الكبد.

إنشاء نموذج عضوي من الجيل التالي

وفي هذه الدراسة الأخيرة التي نشرت في المجلةطبيعةتمكن باحثون من مجموعة Meritxell Huch، مع زملاء من مجموعتي Marino-Zerial وHeather Harrington، وكلاهما أيضًا مدير MPI-CBG، من تطوير نموذج عضوي من الجيل التالي أطلقوا عليه اسم "Periportal Assembloid". يحتوي هذا التجمع على الخلايا الصفراوية البالغة وخلايا اللحمة المتوسطة الكبدية (كما في النموذج السابق)، ولكنه يحتوي أيضًا على خلايا الكبد، وهي الخلايا الوظيفية الرئيسية للكبد البالغ. يجمع هذا النموذج بين خلايا مختلفة يمكن تجميعها في عملية خطوة بخطوة يمكن مقارنتها بـ LEGO.

"يعيد مجمعنا بناء المنطقة المحيطة بالبواب الكبدي ويمكنه أن يصمم جوانب إصابة الكبد الركودي والتليف الصفراوي. لقد اخترنا هذه المنطقة على وجه التحديد للقيام بدور رئيسي في نقل الصفراء. في كثير من الأحيان في أمراض الكبد، عندما يتم حظر اتصال الخلايا المسؤولة عن نقل التوازن." تم تعيينه أستاذاً مساعداً في جامعة ميونيخ التقنية (توم) عام 2025.

"لتحقيق هدفنا، قمنا أولاً بإنشاء عضويات تتكون فقط من خلايا الكبد، والتي شكلت القنوات الصفراوية العاملة وحافظت على السمات الرئيسية لخلايا الكبد الحقيقية في الأنسجة. ثم أضفنا الخلايا الصفراوية، التي تبني الخلايا الصفراوية والخلايا الليفية، لبناء مجمعات حول الباب. نموذج الكبد الخاص بنا. يكرر التفاعلات بين خلايا الكبد المختلفة، "تشرح ألكساندرا سلجوكيتش، وهي أيضًا المؤلفة الأولى للدراسة وطالبة دكتوراه في مجموعة هاك.

ومن خلال التلاعب بعدد الخلايا الوسيطة، تمكن الباحثون من إثارة تفاعل مشابه لتليف الكبد. كما تمكنوا من إظهار أنه يمكن استخدام هذا النموذج لدراسة دور جينات محددة في أمراض الكبد عن طريق خلط الخلايا الطبيعية والمتحولة أو عن طريق إيقاف الجينات.

وباستخدام تحليل البيانات الطوبولوجية، وجدت هيذر هارينجتون وزملاؤها في جامعة أكسفورد لتصنيفات تجميع بلويدات التجميع أن بعض الأشكال ترتبط بوظيفة الكبد الأفضل بمرور الوقت.

فحص أمراض الكبد والرؤية المستقبلية

يخلص ميريتكسل هوتش، الذي أشرف على الدراسة وأشرف عليها، إلى ما يلي: "يسعدنا أننا تمكنا من إنشاء نموذج تجميع حول الباب يجمع لأول مرة بين اللحمة المتوسطة البابية، والخلايا الصفراوية، والخلايا الصفراوية، وخلايا الكبد، على الرغم من أن بعض الخلايا لا تزال مفقودة، وهي المنطقة الهيكلية حول الباب في حجم طبق زراعة الأنسجة.

نحن نتصور أن نماذج الكبد المحيطة بالبوابة الخاصة بنا يمكن استخدامها في نهاية المطاف لدراسة آليات المرض. بمجرد ترجمتها إلى خلايا بشرية، يمكن أن تكون وسيلة للانتقال من النماذج ثنائية الأبعاد المستخدمة في الفحوصات الصيدلانية إلى نماذج ثلاثية الأبعاد أكثر فسيولوجية لدراسة فعالية الدواء وسميته في سياق أكثر صلة من الناحية الفسيولوجية. "

ميريتكسيل هوتش، مدير معهد ماكس بلانك لبيولوجيا الخلايا الجزيئية وعلم الوراثة

إلى هذه النقطة:

نموذج عضوي جديد مشتق من الأنسجة:يقوم نموذج عضوي من الجيل التالي يتكون من ثلاثة أنواع من خلايا الكبد - خلايا الكبد البالغة، والخلايا الصفراوية، والخلايا الوسيطة الكبدية - بإعادة بناء المنطقة المحيطة بالبواب الكبدية.

وظيفة العضو العضوي:تعتبر العضويات أو التجميعات المعقدة وظيفية وتقوم بتصريف الصفراء من القنوات الصفراوية إلى القناة الصفراوية كما هو الحال في الكبد الحقيقي بسبب تلخيصها الدقيق لبنية الأنسجة.

نمذجة أمراض الكبد:يعيد نموذج الكبد هذا بناء بنية المنطقة المحيطة بالبوابة الكبدية، ويمكنه أن يصمم جوانب إصابة الكبد الركودية والتليف الصفراوي، ويوضح كيف تساهم أنواع خلايا الكبد المختلفة في أمراض الكبد.

الرؤية للمستقبل:يمكن استخدام نماذج الكبد المحيطة بالبوابة هذه في المستقبل لدراسة الآليات الجزيئية والخلوية لأمراض الكبد. بمجرد ترجمتها إلى خلايا بشرية، يمكنها تمكين دراسات الفعالية والسمية في سياق ذي صلة من الناحية الفسيولوجية.

مصادر: