Усъвършенстваният органоиден модел генерира сложна чернодробна архитектура

Усъвършенстваният органоиден модел генерира сложна чернодробна архитектура

Черният дроб има уникална структура, особено на ниво отделни клетки. Хепатоцитите, основните чернодробни клетки, изпълват жлъчката в малки канали, наречени жлъчни каналикули, които се вливат в жлъчния канал в перипорталната област на черния дроб. Когато тази система за дренаж на жлъчката е нарушена, това причинява увреждане на черния дроб и заболяване. Поради тази уникална архитектура, изследването на чернодробните заболявания е ограничено от липсата на лабораторни модели, които показват как точно протича заболяването, тъй като е трудно да се пресъздаде сложната структура и клетъчните взаимодействия на черния дроб в ястие. Съществуващите чернодробни органоидни модели, получени от тъкани, се състоят само от един клетъчен тип и не възпроизвеждат сложния клетъчен състав и тъканна архитектура, като чернодробната перипортална област.

Изследователската група на Meritxell Huch, директор на Института Макс Планк за молекулярна клетъчна биология и генетика (MPI-CBG) в Дрезден, започна този проблем в предишно проучване през 2021 г.(Динамичните клетъчни контакти между перипорталния мезенхим и дукталния епител действат като реостат за пролиферация на чернодробни клетки, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, том 28, брой 11)Където изследователите са разработили чернодробен органоид, състоящ се от два типа клетки, холангиоцитни и мезенхимни клетки, способни да моделират клетъчно-клетъчни взаимодействия и клетъчно подреждане, но също така и други перипортални клетъчни типове - предимно хепатоцити, клетката, която изгражда по-голямата част от чернодробната маса.

Създаване на органоиден модел от следващо поколение

В това скорошно проучване, публикувано в спПриродатаИзследователи от групата Meritxell Huch, заедно с колеги от групите на Marino-Zerial и Heather Harrington, и двамата директори на MPI-CBG, успяха да разработят органоиден модел от следващо поколение, който те нарекоха „Перипортален асемблоид“. Този асамблеид има възрастни холангиоцити и чернодробни мезенхимни клетки (както в предишния модел), но също така съдържа хепатоцити, които са основните функционални клетки на черния дроб на възрастните. Този модел съчетава различни клетки, които могат да бъдат сглобени в процес стъпка по стъпка, който може да се сравни с LEGO.

"Нашият асамблеид реконструира чернодробната перипортална област и може да моделира аспекти на холестатично чернодробно увреждане и жлъчна фиброза. Ние специално избрахме тази област за ключова роля в транспорта на жлъчката. Често при чернодробни заболявания, когато връзката на клетките, отговорни за балансирания транспорт, е блокирана." Назначен за асистент в Техническия университет в Мюнхен (Tum) през 2025 г.

"За да постигнем целта си, ние първо създадохме органоиди, състоящи се само от хепатоцити, които образуваха функциониращи жлъчни пътища и поддържаха ключови характеристики на истинските хепатоцити в тъканта. След това добавихме холангиоцити, които изграждат холангиоцити и фибробластни клетки, за да изградим перипортални асемблери. Нашият чернодробен модел. Възпроизвеждане на взаимодействията между различните чернодробни клетки", обяснява Александра Шлюкич, също първи автор на изследването и докторант в групата Huch.

Чрез манипулиране на броя на мезенхимните клетки, изследователите са успели да предизвикат реакция, подобна на чернодробна фиброза. Те също успяха да покажат, че този модел може да се използва за изследване на ролята на специфични гени при чернодробно заболяване чрез смесване на нормални и мутантни клетки или чрез изключване на гени.

Използвайки топологичен анализ на данни, Хедър Харингтън и нейните колеги от Оксфордския университет откриха, че някои форми корелират с по-добра чернодробна функция с течение на времето.

Изследване на чернодробно заболяване и бъдеща визия

Meritxell Huch, който ръководи и контролира проучването, заключава: „Доволни сме, че успяхме да създадем перипортален модел на сглобяване, който комбинира за първи път портален мезенхим, холангиоцити, холангиоцити и хепатоцити, въпреки че някои клетки все още липсват, а именно структурна перипортална област в мащаба на съд за тъканна култура.

Ние предвиждаме, че нашите перипортални чернодробни модели в крайна сметка могат да бъдат използвани за изследване на механизмите на заболяването. Веднъж преведено в човешки клетки, това може да бъде начин за преминаване от 2D модели, използвани при фармацевтични прожекции, към по-физиологични 3D модели за изследване на ефикасността и токсичността на лекарствата в по-физиологично релевантен контекст. “

Meritxell Huch, директор, Институт Макс Планк за молекулярна клетъчна биология и генетика

Към точката:

Нов органоиден модел, получен от тъкани:Органоиден модел от следващо поколение, съставен от три вида чернодробни клетки - възрастни хепатоцити, холангиоцити и чернодробни мезенхимни клетки - реконструира чернодробната перипортална област.

Органоидна функционалност:Сложните органоиди или асамблеиди са функционални и източват жлъчката от жлъчните каналикули в жлъчния канал, както в истинския черен дроб, поради тяхната точна рекапитулация на тъканната архитектура.

Моделиране на чернодробно заболяване:Този чернодробен модел реконструира архитектурата на чернодробния перипортален регион, може да моделира аспекти на холестатично чернодробно увреждане и жлъчна фиброза и демонстрира как различните видове чернодробни клетки допринасят за чернодробно заболяване.

Визия за бъдещето:Тези перипортални чернодробни модели могат да се използват в бъдеще за изследване на молекулярните и клетъчните механизми на чернодробното заболяване. Веднъж преведени в човешки клетки, те могат да позволят проучвания за ефикасност и токсичност във физиологично значим контекст.

източници: