Avanceret organoid model genererer kompleks leverarkitektur

Avanceret organoid model genererer kompleks leverarkitektur

Leveren har en unik struktur, især på niveau med individuelle celler. Hepatocytter, de vigtigste leverceller, fylder galde i små kanaler kaldet galde canaliculi, som dræner ind i galdegangen i leverens periportale region. Når dette galdedræningssystem er forstyrret, forårsager det leverskader og sygdom. På grund af denne unikke arkitektur er studiet af leversygdom blevet begrænset af manglen på laboratoriemodeller, der viser præcis, hvordan sygdommen skrider frem, da det er svært at genskabe leverens komplekse struktur og celleinteraktioner i en skål. Eksisterende vævs-afledte leverorganoide modeller består kun af én celletype og replikerer ikke den komplekse cellulære sammensætning og vævsarkitektur, såsom leverens periportale region.

Forskergruppen af ​​Meritxell Huch, direktør ved Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) i Dresden, startede dette problem i en tidligere undersøgelse i 2021,(Dynamiske cellekontakter mellem periportal mesenkym og ductalt epitel fungerer som en rheostat for levercelleproliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, bind 28, udgave 11)Hvor forskerne udviklede en leverorganoid bestående af to celletyper, cholangiocyt- og mesenkymale celler, der er i stand til at modellere celle-celle-interaktioner og cellearrangement, men også andre periportale celletyper - primært hepatocytter, den celle, der bygger størstedelen af ​​levermassen.

Oprettelse af en næste generations organoid model

I denne nylige undersøgelse offentliggjort i tidsskriftetNaturForskere fra Meritxell Huch-gruppen var sammen med kolleger fra grupperne Marino-Zerial og Heather Harrington, begge også direktører for MPI-CBG, i stand til at udvikle en næste generations organoid model, som de kaldte en "Periportal Assembloid." Denne assembloid har voksne cholangiocytter og lever mesenchymale celler (som i den tidligere model), men indeholder også hepatocytter, som er de vigtigste funktionelle celler i den voksne lever. Denne model kombinerer forskellige celler, der kan samles i en trin-for-trin proces, der kan sammenlignes med LEGO.

"Vores assembloid rekonstruerer leverens periportale region og kan modellere aspekter af kolestatisk leverskade og galdefibrose. Vi udvalgte specifikt denne region til en nøglerolle i galdetransport. Ofte i leversygdomme, når forbindelsen mellem celler, der er ansvarlige for balancetransport, er blokeret." Udnævnt til adjunkt ved det tekniske universitet i München (Tum) i 2025.

"For at nå vores mål skabte vi først organoider, der kun bestod af hepatocytter, som dannede fungerende galdekanaler og vedligeholdt nøgletræk ved rigtige hepatocytter i vævet. Derefter tilføjede vi cholangiocytter, som bygger cholangiocytter og fibroblastceller, for at bygge periportalsamlere. Vores levermodel. Repliker vekselvirkningerne mellem de forskellige liverex-celler, og "forfatteren af liverexplains" også. studiet og en ph.d.-studerende i Huch-gruppen.

Ved at manipulere antallet af mesenkymale celler var forskerne i stand til at udløse en reaktion svarende til leverfibrose. De var også i stand til at vise, at denne model kan bruges til at studere specifikke geners rolle i leversygdomme ved at blande normale og mutante celler eller ved at slukke for gener.

Ved hjælp af topologisk dataanalyse fandt Heather Harrington og hendes kolleger ved University of Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids, at nogle former korrelerede med bedre leverfunktion over tid.

Undersøgelse af leversygdom og fremtidssyn

Meritxell Huch, som superviserede og overvågede undersøgelsen, konkluderer: "Vi er glade for, at vi har været i stand til at skabe en periportal assemblage model, der for første gang kombinerer et portal mesenchyme, cholangiocytes, cholangiocytes og hepatocytes, selvom nogle celler stadig mangler, nemlig strukturel periportal periportal område af vævskultur d.

Vi forestiller os, at vores periportale levermodeller i sidste ende kan bruges til at studere sygdomsmekanismer. Når det først er oversat til humane celler, kunne det være en måde at gå fra 2D-modeller brugt i farmaceutiske screeninger til mere fysiologiske 3D-modeller for at studere lægemiddeleffektivitet og toksicitet i en mere fysiologisk relevant sammenhæng. “

Meritxell Huch, direktør, Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics

Til sagen:

Ny vævs-afledt organoid model:En næste-generations organoid model sammensat af tre levercelletyper - voksne hepatocytter, cholangiocytter og lever mesenkymale celler - rekonstruerer leverens periportale region.

Organoid funktionalitet:De komplekse organoider eller assembloider er funktionelle og dræner galde fra galdecanaliculi ind i galdegangen som i den rigtige lever på grund af deres nøjagtige rekapitulation af vævsarkitekturen.

Modellering af leversygdomme:Denne levermodel rekonstruerer arkitekturen af ​​leverens periportale region, kan modellere aspekter af kolestatisk leverskade og galdefibrose og demonstrerer, hvordan forskellige levercelletyper bidrager til leversygdom.

Vision for fremtiden:Disse periportale levermodeller kunne bruges i fremtiden til at studere de molekylære og cellulære mekanismer af leversygdom. Når de først er oversat til humane celler, kan de muliggøre undersøgelser af effektivitet og toksicitet i en fysiologisk relevant sammenhæng.

Kilder: