Το προηγμένο οργανοειδές μοντέλο δημιουργεί πολύπλοκη αρχιτεκτονική του ήπατος

Το προηγμένο οργανοειδές μοντέλο δημιουργεί πολύπλοκη αρχιτεκτονική του ήπατος

Το ήπαρ έχει μια μοναδική δομή, ιδιαίτερα στο επίπεδο των μεμονωμένων κυττάρων. Τα ηπατοκύτταρα, τα κύρια ηπατικά κύτταρα, γεμίζουν τη χολή σε μικροσκοπικούς πόρους που ονομάζονται χοληφόροι πόροι, οι οποίοι παροχετεύονται στον χοληδόχο πόρο στην περιπυλαία περιοχή του ήπατος. Όταν αυτό το σύστημα παροχέτευσης της χολής διαταράσσεται, προκαλεί ηπατική βλάβη και ασθένεια. Λόγω αυτής της μοναδικής αρχιτεκτονικής, η μελέτη της ηπατικής νόσου έχει περιοριστεί από την έλλειψη εργαστηριακών μοντέλων που δείχνουν ακριβώς πώς εξελίσσεται η νόσος, καθώς είναι δύσκολο να αναδημιουργηθούν η περίπλοκη δομή και οι κυτταρικές αλληλεπιδράσεις του ήπατος σε ένα πιάτο. Τα υπάρχοντα μοντέλα οργανοειδών ήπατος που προέρχονται από ιστούς αποτελούνται από έναν μόνο τύπο κυττάρου και δεν αναπαράγουν τη σύνθετη κυτταρική σύνθεση και την αρχιτεκτονική των ιστών, όπως η περιπυλαία περιοχή του ήπατος.

Η ερευνητική ομάδα του Meritxell Huch, διευθυντή του Ινστιτούτου Max Planck για τη Μοριακή Κυτταρική Βιολογία και Γενετική (MPI-CBG) στη Δρέσδη, ξεκίνησε αυτό το πρόβλημα σε μια προηγούμενη μελέτη το 2021.(Οι δυναμικές κυτταρικές επαφές μεταξύ του περιπυλαίου μεσεγχύματος και του επιθηλίου του πόρου δρουν ως ρεοστάτης για τον πολλαπλασιασμό των ηπατικών κυττάρων, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Τόμος 28, Τεύχος 11)Όπου οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα ηπατικό οργανοειδές που αποτελείται από δύο τύπους κυττάρων, χολαγγειοκύτταρα και μεσεγχυματικά κύτταρα, ικανά να μοντελοποιούν τις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου και τη διάταξη των κυττάρων, αλλά και άλλους περιπυλιακούς τύπους κυττάρων - κυρίως ηπατοκύτταρα, το κύτταρο που χτίζει την πλειοψηφία της ηπατικής μάζας.

Δημιουργία ενός οργανοειδούς μοντέλου επόμενης γενιάς

Σε αυτή την πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικόΦύσηΕρευνητές από την ομάδα Meritxell Huch, μαζί με συναδέλφους από τις ομάδες των Marino-Zerial και Heather Harrington, και οι δύο επίσης διευθυντές του MPI-CBG, μπόρεσαν να αναπτύξουν ένα οργανοειδές μοντέλο επόμενης γενιάς που ονόμασαν «Περιπυλιακό Σύνδεσμο». Αυτό το συγκρότημα έχει ενήλικα χολαγγειοκύτταρα και ηπατικά μεσεγχυματικά κύτταρα (όπως στο προηγούμενο μοντέλο), αλλά περιέχει επίσης ηπατοκύτταρα, τα οποία είναι τα κύρια λειτουργικά κύτταρα του ενήλικου ήπατος. Αυτό το μοντέλο συνδυάζει διαφορετικές κυψέλες που μπορούν να συναρμολογηθούν σε μια διαδικασία βήμα προς βήμα που θα μπορούσε να συγκριθεί με τη LEGO.

"Το συναρμολογοειδές μας αναδομεί την περιπυλαία περιοχή του ήπατος και μπορεί να μοντελοποιήσει πτυχές της χολοστατικής ηπατικής βλάβης και της ίνωσης των χοληφόρων. Επιλέξαμε συγκεκριμένα αυτήν την περιοχή για βασικό ρόλο στη μεταφορά της χολής. Συχνά σε ηπατικές ασθένειες, όταν η σύνδεση των κυττάρων που είναι υπεύθυνα για τη μεταφορά ισορροπίας εμποδίζεται." Διορίστηκε επίκουρος καθηγητής στο Τεχνικό Πανεπιστήμιο του Μονάχου (Tum) το 2025.

"Για να πετύχουμε τον στόχο μας, δημιουργήσαμε αρχικά οργανοειδή που αποτελούνταν μόνο από ηπατοκύτταρα, τα οποία σχημάτιζαν λειτουργικούς χοληφόρους πόρους και διατήρησαν βασικά χαρακτηριστικά πραγματικών ηπατοκυττάρων στον ιστό. Στη συνέχεια προσθέσαμε χολαγγειοκύτταρα, τα οποία δημιουργούν χολαγγειοκύτταρα και κύτταρα ινοβλαστών, για να δημιουργήσουμε περιπυλιακά συγκροτήματα. Το μοντέλο του ήπατος μας. Sljukic, επίσης πρώτος συγγραφέας της μελέτης και διδακτορικός φοιτητής στην ομάδα Huch.

Με το χειρισμό του αριθμού των μεσεγχυματικών κυττάρων, οι ερευνητές κατάφεραν να πυροδοτήσουν μια αντίδραση παρόμοια με την ηπατική ίνωση. Κατάφεραν επίσης να δείξουν ότι αυτό το μοντέλο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη του ρόλου συγκεκριμένων γονιδίων στην ηπατική νόσο αναμειγνύοντας φυσιολογικά και μεταλλαγμένα κύτταρα ή απενεργοποιώντας τα γονίδια.

Χρησιμοποιώντας ανάλυση τοπολογικών δεδομένων, η Heather Harrington και οι συνεργάτες της στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης διαπίστωσαν ότι ορισμένες μορφές συσχετίζονται με καλύτερη ηπατική λειτουργία με την πάροδο του χρόνου.

Εξέταση ηπατικής νόσου και μελλοντική όραση

Ο Meritxell Huch, ο οποίος επέβλεψε και επέβλεψε τη μελέτη, καταλήγει: «Είμαστε ικανοποιημένοι που καταφέραμε να δημιουργήσουμε ένα μοντέλο περιπυλαίας συναρμολόγησης που συνδυάζει για πρώτη φορά ένα πυλαίο μεσέγχυμα, χολαγγειοκύτταρα, χολαγγειοκύτταρα και ηπατοκύτταρα, αν και ορισμένα κύτταρα εξακολουθούν να λείπουν, συγκεκριμένα η δομική κλίμακα της περιπυλαίας ιστού

Οραματιζόμαστε ότι τα περιπυλιακά μας μοντέλα ήπατος μπορεί τελικά να χρησιμοποιηθούν για τη μελέτη μηχανισμών ασθενειών. Μόλις μεταφραστεί σε ανθρώπινα κύτταρα, θα μπορούσε να είναι ένας τρόπος να μετακινηθείτε από τα μοντέλα 2D που χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικές προβολές σε πιο φυσιολογικά τρισδιάστατα μοντέλα για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας του φαρμάκου σε ένα πιο σχετικό φυσιολογικά πλαίσιο. "

Meritxell Huch, Διευθυντής, Ινστιτούτο Max Planck για τη Μοριακή Κυτταρική Βιολογία και Γενετική

Μέχρι κάποιο σημείο:

Νέο οργανοειδές μοντέλο προερχόμενο από ιστό:Ένα οργανοειδές μοντέλο επόμενης γενιάς που αποτελείται από τρεις τύπους ηπατικών κυττάρων—ηπατοκύτταρα ενηλίκων, χολαγγειοκύτταρα και μεσεγχυματικά κύτταρα του ήπατος—αναδομεί την περιπυλαία περιοχή του ήπατος.

Λειτουργία οργανοειδών:Τα πολύπλοκα οργανοειδή ή συναρμολογοειδή είναι λειτουργικά και αποστραγγίζουν τη χολή από τους χοληφόρους πόρους στον χοληδόχο πόρο όπως στο πραγματικό ήπαρ λόγω της ακριβούς ανακεφαλαίωσης της αρχιτεκτονικής των ιστών.

Μοντελοποίηση ηπατικής νόσου:Αυτό το μοντέλο του ήπατος αναδομεί την αρχιτεκτονική της περιπυλιακής περιοχής του ήπατος, μπορεί να μοντελοποιήσει πτυχές της χολοστατικής ηπατικής βλάβης και της ίνωσης των χοληφόρων και δείχνει πώς διαφορετικοί τύποι ηπατικών κυττάρων συμβάλλουν στην ηπατική νόσο.

Όραμα για το μέλλον:Αυτά τα μοντέλα περιπυλαίας ήπατος θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον για τη μελέτη των μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών της ηπατικής νόσου. Μόλις μεταφραστούν σε ανθρώπινα κύτταρα, μπορούν να ενεργοποιήσουν μελέτες αποτελεσματικότητας και τοξικότητας σε ένα σχετικό φυσιολογικό πλαίσιο.

Πηγές: