El modelo organoide avanzado genera una arquitectura hepática compleja

El modelo organoide avanzado genera una arquitectura hepática compleja

El hígado tiene una estructura única, particularmente a nivel de células individuales. Los hepatocitos, las principales células del hígado, llenan la bilis en pequeños conductos llamados canalículos biliares, que drenan hacia el conducto biliar en la región periportal del hígado. Cuando este sistema de drenaje de bilis se altera, se produce daño y enfermedad hepática. Debido a esta arquitectura única, el estudio de la enfermedad hepática se ha visto limitado por la falta de modelos de laboratorio que muestren exactamente cómo progresa la enfermedad, ya que es difícil recrear la compleja estructura y las interacciones celulares del hígado en un plato. Los modelos de organoides hepáticos derivados de tejido existentes constan de un solo tipo de célula y no replican la compleja composición celular ni la arquitectura del tejido, como la región periportal del hígado.

El grupo de investigación de Meritxell Huch, directora del Instituto Max Planck de Biología y Genética Celular Molecular (MPI-CBG) de Dresde, inició este problema en un estudio anterior de 2021.(Los contactos celulares dinámicos entre el mesénquima periportal y el epitelio ductal actúan como un reóstato para la proliferación de células hepáticas, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volumen 28, Número 11)Donde los investigadores desarrollaron un organoide hepático que consta de dos tipos de células, colangiocitos y células mesenquimales, capaces de modelar las interacciones entre células y la disposición celular, pero también otros tipos de células periportales, principalmente los hepatocitos, la célula que forma la mayor parte de la masa del hígado.

Creando un modelo organoide de próxima generación

En este reciente estudio publicado en la revistaNaturalezaInvestigadores del grupo Meritxell Huch, junto con compañeros de los grupos de Marino-Zerial y Heather Harrington, ambos también directores del MPI-CBG, consiguieron desarrollar un modelo organoide de última generación al que denominaron “ensambloide periportal”. Este ensambladoide tiene colangiocitos adultos y células mesenquimales hepáticas (como en el modelo anterior), pero también contiene hepatocitos, que son las principales células funcionales del hígado adulto. Este modelo combina diferentes celdas que se pueden ensamblar en un proceso paso a paso que podría compararse con LEGO.

"Nuestro ensambladoide reconstruye la región periportal del hígado y puede modelar aspectos de la lesión hepática colestásica y la fibrosis biliar. Seleccionamos específicamente esta región por su papel clave en el transporte de bilis. A menudo, en enfermedades hepáticas, cuando se bloquea la conexión de las células responsables del transporte del equilibrio". Nombrado profesor asistente en la Universidad Técnica de Munich (Tum) en 2025.

"Para lograr nuestro objetivo, primero creamos organoides compuestos únicamente de hepatocitos, que formaban conductos biliares funcionales y mantenían características clave de los hepatocitos reales en el tejido. Luego agregamos colangiocitos, que construyen colangiocitos y fibroblastos, para construir ensambladores periportales. Nuestro modelo de hígado replica las interacciones entre las diferentes células del hígado", explica Aleksandra Sljukic, también primera autora del estudio y estudiante de doctorado en el grupo Huch.

Al manipular la cantidad de células mesenquimales, los investigadores pudieron desencadenar una reacción similar a la fibrosis hepática. También pudieron demostrar que este modelo se puede utilizar para estudiar el papel de genes específicos en la enfermedad hepática mezclando células normales y mutantes o desactivando genes.

Utilizando análisis de datos topológicos, Heather Harrington y sus colegas de la Clasificación de Formas de Bloids Ensamblados de la Universidad de Oxford descubrieron que algunas formas se correlacionaban con una mejor función hepática a lo largo del tiempo.

Examen de enfermedad hepática y visión de futuro.

Meritxell Huch, que supervisó y supervisó el estudio, concluye: “Estamos satisfechos de haber podido crear un modelo de ensamblaje periportal que combina por primera vez un mesénquima portal, colangiocitos, colangiocitos y hepatocitos, aunque todavía faltan algunas células, concretamente el área periportal estructural en la escala de una placa de cultivo de tejidos.

Prevemos que nuestros modelos de hígado periportal puedan utilizarse en última instancia para estudiar los mecanismos de la enfermedad. Una vez traducido a células humanas, podría ser una forma de pasar de los modelos 2D utilizados en los exámenes farmacéuticos a modelos 3D más fisiológicos para estudiar la eficacia y la toxicidad de los fármacos en un contexto fisiológicamente más relevante. “

Meritxell Huch, Directora, Instituto Max Planck de Biología Celular y Genética Molecular

Al grano:

Nuevo modelo organoide derivado de tejido:Un modelo organoide de próxima generación compuesto por tres tipos de células hepáticas (hepatocitos adultos, colangiocitos y células mesenquimales hepáticas) reconstruye la región periportal del hígado.

Funcionalidad organoide:Los organoides complejos o asmbloides son funcionales y drenan la bilis de los canalículos biliares hacia el conducto biliar como en el hígado real debido a su recapitulación precisa de la arquitectura del tejido.

Modelado de enfermedades hepáticas:Este modelo de hígado reconstruye la arquitectura de la región periportal del hígado, puede modelar aspectos de la lesión hepática colestásica y la fibrosis biliar, y demuestra cómo los diferentes tipos de células hepáticas contribuyen a la enfermedad hepática.

Visión para el futuro:Estos modelos de hígado periportal podrían utilizarse en el futuro para estudiar los mecanismos moleculares y celulares de la enfermedad hepática. Una vez traducidos a células humanas, pueden permitir estudios de eficacia y toxicidad en un contexto fisiológicamente relevante.

Fuentes: