Täiustatud organoidmudel loob keeruka maksa arhitektuuri

Täiustatud organoidmudel loob keeruka maksa arhitektuuri

Maksal on ainulaadne struktuur, eriti üksikute rakkude tasandil. Peamised maksarakud hepatotsüüdid täidavad sapiga pisikesi kanaleid, mida nimetatakse sapikanaliteks, mis voolavad maksa periportaalses piirkonnas asuvasse sapijuhasse. Kui see sapi äravoolusüsteem on häiritud, põhjustab see maksakahjustusi ja haigusi. Selle ainulaadse arhitektuuri tõttu on maksahaiguste uurimist piiranud laboratoorsete mudelite puudumine, mis näitaksid täpselt, kuidas haigus kulgeb, kuna tassis on raske taastada maksa keerulist struktuuri ja rakkude koostoimeid. Olemasolevad kudedest pärinevad maksa organoidmudelid koosnevad ainult ühest rakutüübist ega korda keerulist raku koostist ja koe arhitektuuri, näiteks maksa periportaalset piirkonda.

Dresdenis asuva Max Plancki molekulaarrakubioloogia ja -geneetika instituudi (MPI-CBG) direktori Meritxell Huchi uurimisrühm alustas seda probleemi eelmises uuringus 2021.(Dünaamilised rakukontaktid periportaalse mesenhüümi ja kanalite epiteeli vahel toimivad maksarakkude proliferatsiooni reostaadina, Cordero-Espinoza, Lucía jt, Cell Stem Cell, 28. köide, 11. väljaanne)Kus teadlased töötasid välja maksa organoidi, mis koosneb kahest rakutüübist, kolangiotsüütidest ja mesenhümaalsetest rakkudest, mis on võimelised modelleerima rakkudevahelisi interaktsioone ja rakkude paigutust, aga ka teisi periportaalseid rakutüüpe - peamiselt hepatotsüüte, rakku, mis moodustab suurema osa maksa massist.

Järgmise põlvkonna organoidmudeli loomine

Selles hiljutises ajakirjas avaldatud uuringusLoodusMeritxell Huchi grupi teadlased koos kolleegidega Marino-Zeriali ja Heather Harringtoni rühmadest, kes mõlemad olid ka MPI-CBG direktorid, suutsid välja töötada järgmise põlvkonna organoidmudeli, mida nad nimetasid "periportaalseks kogumiks". Sellel assembleroidil on täiskasvanud kolangiotsüüdid ja maksa mesenhümaalsed rakud (nagu eelmises mudelis), kuid see sisaldab ka hepatotsüüte, mis on täiskasvanu maksa peamised funktsionaalsed rakud. See mudel ühendab erinevaid rakke, mida saab samm-sammult kokku panna, mida võiks võrrelda LEGO-ga.

"Meie asembleid rekonstrueerib maksa periportaalse piirkonna ja võib modelleerida kolestaatilise maksakahjustuse ja sapiteede fibroosi aspekte. Valisime selle piirkonna spetsiaalselt sapi transpordi võtmerolli jaoks. Sageli maksahaiguste korral, kui tasakaalutranspordi eest vastutavate rakkude ühendus on blokeeritud." Määrati 2025. aastal Müncheni Tehnikaülikooli (Tum) dotsendiks.

"Eesmärgi saavutamiseks lõime esmalt ainult hepatotsüütidest koosnevad organoidid, mis moodustasid funktsioneerivad sapijuhad ja säilitasid koes tõeliste hepatotsüütide põhiomadused. Seejärel lisasime periportaalsete koostajate ehitamiseks kolangiotsüüdid, mis moodustavad kolangiotsüüte ja fibroblastirakke. Meie maksamudel. Kopeerige erinevate maksarakkude interaktsioone. Huchi rühmas.

Mesenhümaalsete rakkude arvuga manipuleerides suutsid teadlased käivitada maksafibroosiga sarnase reaktsiooni. Samuti suutsid nad näidata, et seda mudelit saab kasutada konkreetsete geenide rolli uurimiseks maksahaiguste korral, segades normaalseid ja mutantseid rakke või lülitades geenid välja.

Kasutades topoloogiliste andmete analüüsi, leidsid Heather Harrington ja tema kolleegid Oxfordi ülikooli vormide klassifikatsioonidest, et mõned vormid korreleerusid aja jooksul parema maksafunktsiooniga.

Maksahaiguse ja tulevikunägemise uurimine

Uuringut juhendanud ja juhendanud Meritxell Huch järeldab: "Meil on hea meel, et saime luua periportaalse kogumi mudeli, mis ühendab esmakordselt portaali mesenhüümi, kolangiotsüüdid, kolangiotsüüdid ja hepatotsüüdid, kuigi mõned rakud on endiselt puudu, nimelt struktuurne periportaalne piirkond koekultuuri dish-skaalas.

Me näeme, et meie periportaalseid maksamudeleid saab lõpuks kasutada haiguste mehhanismide uurimiseks. Kui see on inimrakkudesse tõlgitud, võib see olla viis liikuda farmaatsia sõeluuringutes kasutatavatelt 2D-mudelitelt füsioloogilisematele 3D-mudelitele, et uurida ravimite efektiivsust ja toksilisust füsioloogiliselt asjakohasemas kontekstis. “

Meritxell Huch, Max Plancki molekulaarrakubioloogia ja -geneetika instituudi direktor

asja juurde:

Uus kudedest tuletatud organoidmudel:Järgmise põlvkonna organoidmudel, mis koosneb kolmest maksarakkude tüübist - täiskasvanud hepatotsüütidest, kolangiotsüütidest ja maksa mesenhümaalsetest rakkudest - rekonstrueerib maksa periportaalse piirkonna.

Organoidi funktsionaalsus:Komplekssed organoidid või assembleoidid on funktsionaalsed ja juhivad sapi sapikanalitest sapijuhasse nagu pärismaksas, kuna nad võtavad koearhitektuuri täpselt kokku.

Maksahaiguste modelleerimine:See maksamudel rekonstrueerib maksa periportaalse piirkonna arhitektuuri, võib modelleerida kolestaatilise maksakahjustuse ja sapiteede fibroosi aspekte ning näitab, kuidas erinevad maksarakutüübid aitavad kaasa maksahaigusele.

Visioon tulevikuks:Neid periportaalseid maksamudeleid võiks tulevikus kasutada maksahaiguse molekulaarsete ja rakuliste mehhanismide uurimiseks. Kui need on inimrakkudesse tõlgitud, võivad need võimaldada efektiivsuse ja toksilisuse uuringuid füsioloogiliselt asjakohases kontekstis.

Allikad: