Kehittynyt organoidimalli luo monimutkaisen maksan arkkitehtuurin

Kehittynyt organoidimalli luo monimutkaisen maksan arkkitehtuurin

Maksalla on ainutlaatuinen rakenne, erityisesti yksittäisten solujen tasolla. Hepatosyytit, tärkeimmät maksasolut, täyttävät sappitiehyet, joita kutsutaan sappikanalikuiksi, jotka valuvat maksan periportaalisen alueen sappitiehyeen. Kun tämä sapen poistojärjestelmä häiriintyy, se aiheuttaa maksavaurioita ja sairauksia. Tämän ainutlaatuisen arkkitehtuurin vuoksi maksasairauden tutkimusta on rajoittanut laboratoriomallien puute, joka osoittaisi tarkalleen, miten sairaus etenee, koska maksan monimutkaista rakennetta ja soluvuorovaikutuksia on vaikea luoda uudelleen astiassa. Nykyiset kudoksesta peräisin olevat maksan organoidimallit koostuvat vain yhdestä solutyypistä eivätkä kopioi monimutkaista solukoostumusta ja kudosarkkitehtuuria, kuten maksan periportaalista aluetta.

Dresdenin Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics -instituutin (MPI-CBG) johtajan Meritxell Huchin tutkimusryhmä aloitti tämän ongelman aiemmassa tutkimuksessa vuonna 2021,(Dynaamiset solukontaktit periportaalisen mesenkyymin ja tiehyepiteelin välillä toimivat maksasolujen lisääntymisen reostaattina, Cordero-Espinoza, Lucía et ai., Cell Stem Cell, osa 28, numero 11)Kun tutkijat kehittivät maksan organoidin, joka koostuu kahdesta solutyypistä, kolangiosyyteistä ja mesenkymaalisista soluista, jotka pystyvät mallintamaan solujen välisiä vuorovaikutuksia ja solujen järjestystä, mutta myös muita periportaalisia solutyyppejä - ensisijaisesti hepatosyyttejä, soluja, jotka rakentavat suurimman osan maksamassasta.

Luodaan seuraavan sukupolven organoidimalli

Tässä lehdessä julkaistussa tuoreessa tutkimuksessaLuontoMeritxell Huch -ryhmän tutkijat yhdessä Marino-Zerialin ja Heather Harringtonin ryhmien kollegoiden kanssa, jotka molemmat ovat myös MPI-CBG:n johtajia, pystyivät kehittämään seuraavan sukupolven organoidimallin, jota he kutsuivat "Periportal Assembloidiksi". Tässä kokoonpanooidissa on aikuisten kolangiosyyttejä ja maksan mesenkymaalisia soluja (kuten edellisessä mallissa), mutta se sisältää myös hepatosyyttejä, jotka ovat aikuisen maksan tärkeimpiä toiminnallisia soluja. Tämä malli yhdistää erilaisia ​​soluja, jotka voidaan koota vaiheittaisessa prosessissa, jota voidaan verrata LEGO:han.

"Assemblyoidimme rekonstruoi maksan periportaalisen alueen ja voi mallintaa kolestaattisen maksavaurion ja sappifibroosin näkökohtia. Valitsimme tämän alueen nimenomaan avainrooliksi sappikuljetuksessa. Usein maksasairauksissa, kun tasapainokuljetuksesta vastaavien solujen yhteys on estetty." Nimitetty apulaisprofessoriksi Münchenin tekniseen yliopistoon (Tum) vuonna 2025.

"Tavoitteemme saavuttamiseksi loimme ensin vain hepatosyyteistä koostuvia organoideja, jotka muodostivat toimivia sappitiehyitä ja säilyttivät kudoksen todellisten hepatosyyttien keskeiset ominaisuudet. Sen jälkeen lisäsimme kolangiosyyttejä, jotka rakentavat kolangiosyyttejä ja fibroblastisoluja, rakentamaan periportaalisia kokoajia. Maksamallimme. Toista myös eri maksasolujen välisiä vuorovaikutuksia. Huch-ryhmässä.

Manipuloimalla mesenkymaalisten solujen määrää tutkijat onnistuivat laukaisemaan maksafibroosia muistuttavan reaktion. He pystyivät myös osoittamaan, että tätä mallia voidaan käyttää tiettyjen geenien roolin tutkimiseen maksasairaudessa sekoittamalla normaaleja ja mutanttisoluja tai sammuttamalla geenit.

Käyttämällä topologista data-analyysiä Heather Harrington ja hänen kollegansa Oxfordin yliopiston Forms Classifications of Assembly Bloidsista havaitsivat, että jotkin muodot korreloivat maksan paremman toiminnan kanssa ajan myötä.

Maksasairauden ja tulevaisuuden näön tutkiminen

Tutkimusta ohjannut ja ohjannut Meritxell Huch päättää: ”Olemme tyytyväisiä, että olemme pystyneet luomaan periportaalisen kokoonpanomallin, joka yhdistää ensimmäistä kertaa portaalin mesenkyymin, kolangiosyytit, kolangiosyytit ja hepatosyytit, vaikka joitain soluja vielä puuttuu, nimittäin rakenteellinen periportaalialue kudosviljelmän mittakaavassa.

Uskomme, että periportaalisia maksamallejamme voidaan viime kädessä käyttää sairausmekanismien tutkimiseen. Kun se on käännetty ihmissoluihin, se voisi olla tapa siirtyä farmaseuttisissa seulonnassa käytetyistä 2D-malleista fysiologisempiin 3D-malleihin lääkkeiden tehokkuuden ja toksisuuden tutkimiseksi fysiologisesti merkityksellisemmässä kontekstissa. "

Meritxell Huch, johtaja, Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics

Asiaan:

Uusi kudosperäinen organoidimalli:Seuraavan sukupolven organoidimalli, joka koostuu kolmesta maksasolutyypistä – aikuisten hepatosyyteistä, kolangiosyyteistä ja maksan mesenkymaalisista soluista – rekonstruoi maksan periportaalisen alueen.

Organoidin toiminnallisuus:Monimutkaiset organoidit tai kokoonpanooidit ovat toimivia ja tyhjentävät sappia sappikanalikulista sappitiehyeseen kuten todellisessa maksassa, koska ne kuvaavat tarkasti kudosarkkitehtuurin.

Maksasairauksien mallinnus:Tämä maksamalli rekonstruoi maksan periportaalisen alueen arkkitehtuurin, voi mallintaa kolestaattisen maksavaurion ja sappifibroosin näkökohtia ja osoittaa, kuinka eri maksasolutyypit vaikuttavat maksasairauteen.

Visio tulevaisuudesta:Näitä periportaalisia maksamalleja voitaisiin käyttää tulevaisuudessa maksasairauden molekyyli- ja solumekanismien tutkimiseen. Kun ne on käännetty ihmissoluihin, ne voivat mahdollistaa tehokkuus- ja toksisuustutkimukset fysiologisesti merkityksellisessä kontekstissa.

Lähteet: