Le modèle organoïde avancé génère une architecture hépatique complexe

Le modèle organoïde avancé génère une architecture hépatique complexe

Le foie a une structure unique, notamment au niveau des cellules individuelles. Les hépatocytes, les principales cellules hépatiques, remplissent la bile dans de minuscules conduits appelés canalicules biliaires, qui se jettent dans les voies biliaires de la région périportale du foie. Lorsque ce système de drainage biliaire est perturbé, cela provoque des lésions et des maladies du foie. En raison de cette architecture unique, l’étude des maladies du foie a été limitée par le manque de modèles de laboratoire montrant exactement comment la maladie progresse, car il est difficile de recréer la structure complexe et les interactions cellulaires du foie dans une assiette. Les modèles organoïdes hépatiques dérivés de tissus existants sont constitués d’un seul type de cellule et ne reproduisent pas la composition cellulaire complexe ni l’architecture tissulaire telle que la région périportale du foie.

Le groupe de recherche de Meritxell Huch, directeur de l'Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et de génétique (MPI-CBG) à Dresde, a lancé ce problème dans une étude précédente en 2021,(Les contacts cellulaires dynamiques entre le mésenchyme périportal et l'épithélium canalaire agissent comme un rhéostat pour la prolifération des cellules hépatiques, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volume 28, Numéro 11)Où les chercheurs ont développé un organoïde hépatique composé de deux types de cellules, les cellules cholangiocytaires et mésenchymateuses, capables de modéliser les interactions cellule-cellule et l'arrangement cellulaire, mais également d'autres types de cellules périportales - principalement les hépatocytes, la cellule qui construit la majorité de la masse hépatique.

Créer un modèle organoïde de nouvelle génération

Dans cette étude récente publiée dans la revueNatureLes chercheurs du groupe Meritxell Huch, ainsi que leurs collègues des groupes Marino-Zerial et Heather Harrington, tous deux également directeurs du MPI-CBG, ont pu développer un modèle organoïde de nouvelle génération qu'ils ont appelé un « assembloïde périportal ». Cet assembloïde possède des cholangiocytes adultes et des cellules mésenchymateuses hépatiques (comme dans le modèle précédent), mais contient également des hépatocytes, qui sont les principales cellules fonctionnelles du foie adulte. Ce modèle combine différentes cellules qui peuvent être assemblées selon un processus étape par étape qui pourrait être comparé à LEGO.

"Notre assembloïde reconstruit la région périportale du foie et peut modéliser certains aspects des lésions cholestatiques du foie et de la fibrose biliaire. Nous avons spécifiquement sélectionné cette région pour son rôle clé dans le transport de la bile. Souvent dans les maladies du foie, lorsque la connexion des cellules responsables du transport de l'équilibre est bloquée." Nommé professeur assistant à l'Université technique de Munich (Tum) en 2025.

"Pour atteindre notre objectif, nous avons d'abord créé des organoïdes constitués uniquement d'hépatocytes, qui formaient des voies biliaires fonctionnelles et conservaient les caractéristiques clés des véritables hépatocytes dans le tissu. Ensuite, nous avons ajouté des cholangiocytes, qui construisent des cholangiocytes et des cellules de fibroblastes, pour construire des assembleurs périportaux. Notre modèle hépatique reproduit les interactions entre les différentes cellules hépatiques ", explique Aleksandra Sljukic, également première auteure de l'étude et doctorante dans le groupe Huch.

En manipulant le nombre de cellules mésenchymateuses, les chercheurs ont pu déclencher une réaction similaire à la fibrose hépatique. Ils ont également pu montrer que ce modèle pouvait être utilisé pour étudier le rôle de gènes spécifiques dans les maladies du foie en mélangeant des cellules normales et mutantes ou en désactivant des gènes.

À l’aide d’une analyse de données topologiques, Heather Harrington et ses collègues de la classification des formes de sang d’assemblage de l’Université d’Oxford ont découvert que certaines formes étaient corrélées à une meilleure fonction hépatique au fil du temps.

Examen de la maladie du foie et vision future

Meritxell Huch, qui a supervisé et supervisé l'étude, conclut : « Nous sommes heureux d'avoir pu créer un modèle d'assemblage périportal qui combine pour la première fois un mésenchyme porte, des cholangiocytes, des cholangiocytes et des hépatocytes, bien que certaines cellules manquent encore, à savoir une zone périportale structurelle à l'échelle d'une boîte de culture tissulaire.

Nous envisageons que nos modèles hépatiques périportaux puissent à terme être utilisés pour étudier les mécanismes de la maladie. Une fois traduit en cellules humaines, cela pourrait constituer un moyen de passer des modèles 2D utilisés dans les criblages pharmaceutiques à des modèles 3D plus physiologiques pour étudier l’efficacité et la toxicité des médicaments dans un contexte physiologiquement plus pertinent. "

Meritxell Huch, directeur, Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et de génétique

Au point :

Nouveau modèle organoïde dérivé de tissus :Un modèle organoïde de nouvelle génération composé de trois types de cellules hépatiques – hépatocytes adultes, cholangiocytes et cellules mésenchymateuses hépatiques – reconstruit la région périportale du foie.

Fonctionnalité organoïde :Les organoïdes ou assembloïdes complexes sont fonctionnels et drainent la bile des canalicules biliaires vers les voies biliaires comme dans le foie réel en raison de leur récapitulation précise de l'architecture tissulaire.

Modélisation des maladies du foie :Ce modèle hépatique reconstruit l'architecture de la région périportale du foie, peut modéliser certains aspects des lésions hépatiques cholestatiques et de la fibrose biliaire, et démontre comment différents types de cellules hépatiques contribuent à la maladie du foie.

Vision pour l'avenir :Ces modèles hépatiques périportaux pourraient être utilisés à l’avenir pour étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires des maladies du foie. Une fois traduits dans des cellules humaines, ils peuvent permettre des études d’efficacité et de toxicité dans un contexte physiologiquement pertinent.

Sources :