Il modello organoide avanzato genera un'architettura complessa del fegato

Il modello organoide avanzato genera un'architettura complessa del fegato

Il fegato ha una struttura unica, soprattutto a livello delle singole cellule. Gli epatociti, le principali cellule del fegato, riempiono la bile in minuscoli dotti chiamati canalicoli biliari, che drenano nel dotto biliare nella regione periportale del fegato. Quando questo sistema di drenaggio della bile viene interrotto, provoca danni al fegato e malattie. A causa di questa architettura unica, lo studio della malattia epatica è stato limitato dalla mancanza di modelli di laboratorio che mostrino esattamente come progredisce la malattia, poiché è difficile ricreare la struttura complessa e le interazioni cellulari del fegato in una capsula. I modelli esistenti di organoidi epatici derivati ​​dai tessuti sono costituiti da un solo tipo di cellula e non replicano la complessa composizione cellulare e l'architettura dei tessuti come la regione periportale del fegato.

Il gruppo di ricerca di Meritxell Huch, direttore dell’Istituto Max Planck di biologia cellulare e genetica molecolare (MPI-CBG) di Dresda, ha affrontato questo problema in uno studio precedente nel 2021,(I contatti cellulari dinamici tra il mesenchima periportale e l'epitelio duttale agiscono come un reostato per la proliferazione delle cellule epatiche, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volume 28, Numero 11)Dove i ricercatori hanno sviluppato un organoide epatico costituito da due tipi di cellule, colangiociti e cellule mesenchimali, in grado di modellare le interazioni cellula-cellula e la disposizione cellulare, ma anche altri tipi di cellule periportali - principalmente epatociti, la cellula che costruisce la maggior parte della massa epatica.

Creazione di un modello organoide di prossima generazione

In questo recente studio pubblicato sulla rivistaNaturaI ricercatori del gruppo Meritxell Huch, insieme ai colleghi dei gruppi Marino-Zerial e Heather Harrington, entrambi anche direttori dell’MPI-CBG, sono stati in grado di sviluppare un modello organoide di prossima generazione che hanno chiamato “Periportal Assembloid”. Questo assembloide ha colangiociti adulti e cellule mesenchimali del fegato (come nel modello precedente), ma contiene anche epatociti, che sono le principali cellule funzionali del fegato adulto. Questo modello combina diverse celle che possono essere assemblate in un processo passo dopo passo che potrebbe essere paragonato a LEGO.

"Il nostro assembloid ricostruisce la regione periportale del fegato e può modellare aspetti del danno epatico colestatico e della fibrosi biliare. Abbiamo selezionato specificamente questa regione per un ruolo chiave nel trasporto della bile. Spesso nelle malattie del fegato, quando la connessione delle cellule responsabili del trasporto dell'equilibrio è bloccata." Nominato professore assistente presso l'Università Tecnica di Monaco (Tum) nel 2025.

"Per raggiungere il nostro obiettivo, abbiamo prima creato organoidi costituiti solo da epatociti, che formano dotti biliari funzionanti e mantengono le caratteristiche chiave degli epatociti reali nel tessuto. Poi abbiamo aggiunto i colangiociti, che costruiscono colangiociti e cellule fibroblastiche, per costruire assemblatori periportali. Il nostro modello di fegato. Replica le interazioni tra le diverse cellule del fegato ", spiega Aleksandra Sljukic, anche la prima autrice dello studio e dottoranda nel gruppo Huch.

Manipolando il numero di cellule mesenchimali, i ricercatori sono stati in grado di innescare una reazione simile alla fibrosi epatica. Sono stati anche in grado di dimostrare che questo modello può essere utilizzato per studiare il ruolo di geni specifici nelle malattie del fegato mescolando cellule normali e mutanti o disattivando i geni.

Utilizzando l'analisi dei dati topologici, Heather Harrington e i suoi colleghi dell'Università di Oxford hanno scoperto che alcune forme erano correlate con una migliore funzionalità epatica nel tempo.

Esame della malattia epatica e visione futura

Meritxell Huch, che ha supervisionato e supervisionato lo studio, conclude: “Siamo lieti di essere stati in grado di creare un modello di assemblaggio periportale che combina per la prima volta un mesenchima portale, colangiociti, colangiociti ed epatociti, anche se mancano ancora alcune cellule, vale a dire l'area periportale strutturale nella scala di una piastra di coltura tissutale.

Prevediamo che i nostri modelli di fegato periportale possano in definitiva essere utilizzati per studiare i meccanismi della malattia. Una volta tradotto in cellule umane, potrebbe essere un modo per passare dai modelli 2D utilizzati negli screening farmaceutici a modelli 3D più fisiologici per studiare l’efficacia e la tossicità dei farmaci in un contesto più fisiologicamente rilevante. “

Meritxell Huch, Direttore, Istituto Max Planck per la biologia cellulare e la genetica molecolare

Al punto:

Nuovo modello organoide derivato dai tessuti:Un modello organoide di nuova generazione composto da tre tipi di cellule epatiche – epatociti adulti, colangiociti e cellule mesenchimali epatiche – ricostruisce la regione periportale del fegato.

Funzionalità organoide:Gli organoidi complessi o assembloidi sono funzionali e drenano la bile dai canalicoli biliari nel dotto biliare come nel fegato reale grazie alla loro accurata ricapitolazione dell'architettura tissutale.

Modellistica delle malattie del fegato:Questo modello di fegato ricostruisce l’architettura della regione periportale del fegato, può modellare aspetti del danno epatico colestatico e della fibrosi biliare e dimostra come diversi tipi di cellule epatiche contribuiscono alla malattia epatica.

Visione per il futuro:Questi modelli epatici periportali potrebbero essere utilizzati in futuro per studiare i meccanismi molecolari e cellulari delle malattie epatiche. Una volta tradotti in cellule umane, possono consentire studi di efficacia e tossicità in un contesto fisiologicamente rilevante.

Fonti: