Išplėstinis organoidinis modelis sukuria sudėtingą kepenų architektūrą

Išplėstinis organoidinis modelis sukuria sudėtingą kepenų architektūrą

Kepenys turi unikalią struktūrą, ypač atskirų ląstelių lygyje. Hepatocitai, pagrindinės kepenų ląstelės, užpildo tulžį į mažyčius latakus, vadinamus tulžies kanalais, kurie nuteka į tulžies lataką kepenų periportalinėje srityje. Kai ši tulžies nutekėjimo sistema sutrinka, tai sukelia kepenų pažeidimus ir ligas. Dėl šios unikalios architektūros kepenų ligos tyrimą ribojo laboratorinių modelių, kurie tiksliai parodytų, kaip liga progresuoja, stoka, nes sunku atkurti sudėtingą kepenų struktūrą ir ląstelių sąveiką lėkštelėje. Esami audinių kilmės kepenų organoidiniai modeliai susideda tik iš vieno tipo ląstelių ir neatkartoja sudėtingos ląstelių sudėties ir audinių architektūros, pavyzdžiui, kepenų periportalinio regiono.

Meritxell Huch, Makso Plancko Molekulinių ląstelių biologijos ir genetikos instituto Drezdene (MPI-CBG) direktoriaus, tyrimų grupė pradėjo šią problemą ankstesniame tyrime 2021 m.(Dinaminiai ląstelių kontaktai tarp periportalinio mezenchimo ir latakų epitelio veikia kaip kepenų ląstelių dauginimosi reostatas, Cordero-Espinoza, Lucía ir kt., Cell Stem Cell, 28 tomas, 11 leidimas)Tyrėjai sukūrė kepenų organoidą, susidedantį iš dviejų tipų ląstelių – cholangiocitų ir mezenchiminių ląstelių, galinčių modeliuoti ląstelių sąveiką ir ląstelių išsidėstymą, bet ir kitus periportinių ląstelių tipus – pirmiausia hepatocitus, ląsteles, kurios sudaro didžiąją kepenų masės dalį.

Naujos kartos organoidinio modelio kūrimas

Šiame neseniai žurnale paskelbtame tyrimeGamtaTyrėjai iš Meritxell Huch grupės kartu su kolegomis iš Marino-Zerial ir Heather Harrington grupių, kurios taip pat yra MPI-CBG direktorės, sugebėjo sukurti naujos kartos organoidinį modelį, kurį pavadino „periportaliniu asambliu“. Šiame asambloidume yra suaugusių cholangiocitų ir kepenų mezenchiminių ląstelių (kaip ir ankstesniame modelyje), bet taip pat yra hepatocitų, kurie yra pagrindinės funkcinės suaugusiųjų kepenų ląstelės. Šis modelis sujungia skirtingas ląsteles, kurias galima surinkti žingsnis po žingsnio, kurį būtų galima palyginti su LEGO.

"Mūsų asembleoidas rekonstruoja kepenų periportalinę sritį ir gali modeliuoti cholestazinio kepenų pažeidimo ir tulžies fibrozės aspektus. Mes specialiai pasirinkome šį regioną, kad atliktume pagrindinį vaidmenį tulžies transporte. Dažnai sergant kepenų ligomis, kai blokuojamas ląstelių, atsakingų už pusiausvyros transportavimą, ryšys." 2025 m. paskirtas Miuncheno technikos universiteto (Tum) docentu.

"Siekdami savo tikslo, pirmiausia sukūrėme organoidus, susidedančius tik iš hepatocitų, kurie suformavo funkcionuojančius tulžies latakus ir išlaikė pagrindines tikrų hepatocitų savybes audinyje. Tada pridėjome cholangiocitus, kurie gamina cholangiocitus ir fibroblastų ląsteles, kad sukurtume periportalinius surinkėjus. Mūsų kepenų modelis. Pakartokite skirtingų kepenų ląstelių sąveiką Aleksandraljuklains, pirmasis autorius S. Huch grupėje.

Manipuliuodami mezenchiminių ląstelių skaičiumi, mokslininkai sugebėjo sukelti reakciją, panašią į kepenų fibrozę. Jie taip pat sugebėjo parodyti, kad šis modelis gali būti naudojamas tiriant specifinių genų vaidmenį sergant kepenų ligomis, maišant normalias ir mutantines ląsteles arba išjungiant genus.

Naudodama topologinių duomenų analizę, Heather Harrington ir jos kolegos iš Oksfordo universiteto formų klasifikacijų surinkimo kraujo kūnuose nustatė, kad kai kurios formos koreliuoja su geresne kepenų funkcija laikui bėgant.

Kepenų ligos ir ateities regėjimo tyrimas

Meritxell Huch, kuris prižiūrėjo ir prižiūrėjo tyrimą, daro išvadą: „Džiaugiamės, kad mums pavyko sukurti periportalinį surinkimo modelį, kuris pirmą kartą sujungia portalo mezenchimą, cholangiocitus, cholangiocitus ir hepatocitus, nors kai kurių ląstelių vis dar trūksta, būtent struktūrinės periportalinės srities audinių kultūros dish skalėje.

Manome, kad mūsų periportaliniai kepenų modeliai galiausiai gali būti naudojami ligų mechanizmams tirti. Kai jis bus išverstas į žmogaus ląsteles, tai gali būti būdas pereiti nuo 2D modelių, naudojamų farmaciniuose tyrimuose, prie fiziologiškesnių 3D modelių, kad būtų galima ištirti vaistų veiksmingumą ir toksiškumą fiziologiškai svarbiame kontekste. “

Meritxell Huch, Max Planck Molekulinių ląstelių biologijos ir genetikos instituto direktorius

Prie reikalo:

Naujas iš audinių gautas organoidinis modelis:Naujos kartos organoidinis modelis, sudarytas iš trijų kepenų ląstelių tipų – suaugusiųjų hepatocitų, cholangiocitų ir kepenų mezenchiminių ląstelių – rekonstruoja kepenų periportalinę sritį.

Organoidinės funkcijos:Sudėtingi organoidai arba asambloidai yra funkcionalūs ir nusausina tulžį iš tulžies kanalėlių į tulžies latakus, kaip ir tikrose kepenyse, nes jie tiksliai apibendrina audinių architektūrą.

Kepenų ligos modeliavimas:Šis kepenų modelis rekonstruoja kepenų periportalinio regiono architektūrą, gali modeliuoti cholestazinio kepenų pažeidimo ir tulžies fibrozės aspektus ir parodo, kaip skirtingi kepenų ląstelių tipai prisideda prie kepenų ligų.

Ateities vizija:Šie periportiniai kepenų modeliai ateityje galėtų būti naudojami tiriant kepenų ligos molekulinius ir ląstelinius mechanizmus. Kai jie paverčiami žmogaus ląstelėmis, jie gali atlikti veiksmingumo ir toksiškumo tyrimus fiziologiškai svarbiame kontekste.

Šaltiniai: