Uzlabotais organoīda modelis rada sarežģītu aknu arhitektūru

Uzlabotais organoīda modelis rada sarežģītu aknu arhitektūru

Aknām ir unikāla struktūra, īpaši atsevišķu šūnu līmenī. Hepatocīti, galvenās aknu šūnas, iepilda žulti sīkos kanālos, ko sauc par žults kanāliem, kas aizplūst žultsvadā aknu periportālajā reģionā. Ja šī žults izvadīšanas sistēma tiek traucēta, tā izraisa aknu bojājumus un slimības. Šīs unikālās arhitektūras dēļ aknu slimību izpēti ierobežo tas, ka trūkst laboratorijas modeļu, kas precīzi parādītu, kā slimība progresē, jo traukā ir grūti atjaunot aknu sarežģīto struktūru un šūnu mijiedarbību. Esošie no audiem iegūtie aknu organoīdu modeļi sastāv tikai no viena šūnu tipa un neatkārto sarežģīto šūnu sastāvu un audu arhitektūru, piemēram, aknu periportālo reģionu.

Maksa Planka Molekulāro šūnu bioloģijas un ģenētikas institūta (MPI-CBG) Drēzdenē direktora Meritxell Huch pētniecības grupa uzsāka šo problēmu iepriekšējā pētījumā 2021. gadā,(Dinamiski šūnu kontakti starp periportālo mezenhīmu un kanālu epitēliju darbojas kā reostats aknu šūnu proliferācijai, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, 28. sējums, 11. izdevums)Pētnieki izstrādāja aknu organoīdu, kas sastāv no diviem šūnu tipiem, holangiocītu un mezenhimālām šūnām, kas spēj modelēt šūnu un šūnu mijiedarbību un šūnu izvietojumu, kā arī citus periportālo šūnu tipus - galvenokārt hepatocītus, šūnu, kas veido lielāko daļu aknu masas.

Nākamās paaudzes organoīda modeļa izveide

Šajā nesenajā žurnālā publicētajā pētījumāDabaPētnieki no Meritxell Huch grupas kopā ar kolēģiem no Marino-Zerial un Heather Harrington grupām, abas arī MPI-CBG direktores, varēja izstrādāt nākamās paaudzes organoīdu modeli, ko viņi sauca par "periportālo asambleju". Šajā komplektoīdā ir pieauguši holangiocīti un aknu mezenhimālās šūnas (kā iepriekšējā modelī), bet tajā ir arī hepatocīti, kas ir pieaugušo aknu galvenās funkcionālās šūnas. Šajā modelī ir apvienotas dažādas šūnas, kuras var salikt soli pa solim, ko varētu salīdzināt ar LEGO.

"Mūsu asembleoīds rekonstruē aknu periportālo reģionu un var modelēt holestātisku aknu bojājumu un žults fibrozes aspektus. Mēs īpaši izvēlējāmies šo reģionu galvenajai lomai žults transportēšanā. Bieži aknu slimību gadījumā, kad tiek bloķēta par līdzsvara transportēšanu atbildīgo šūnu savienojums." 2025. gadā iecelts par docentu Minhenes Tehniskajā universitātē (Tum).

"Lai sasniegtu savu mērķi, mēs vispirms izveidojām organoīdus, kas sastāv tikai no hepatocītiem, kas veidoja funkcionējošus žultsvadus un saglabāja galvenās reālo hepatocītu īpašības audos. Pēc tam mēs pievienojām holangiocītus, kas veido holangiocītus un fibroblastu šūnas, lai izveidotu periportālos montētājus. Mūsu aknu modelis. Atkārtojiet mijiedarbību starp dažādām aknu šūnām, arī Aleksandraljuklaina pētījuma autors, pirmais doktors S. grupā Huch.

Manipulējot ar mezenhimālo šūnu skaitu, pētnieki varēja izraisīt aknu fibrozei līdzīgu reakciju. Viņi arī spēja parādīt, ka šo modeli var izmantot, lai pētītu specifisku gēnu lomu aknu slimībās, sajaucot normālas un mutācijas šūnas vai izslēdzot gēnus.

Izmantojot topoloģisko datu analīzi, Heather Harrington un viņas kolēģi no Oksfordas universitātes Forms Assembly Bloids klasifikācijas atklāja, ka dažas formas laika gaitā korelē ar labāku aknu darbību.

Aknu slimību un nākotnes redzes pārbaude

Meritxell Huch, kurš uzraudzīja un uzrauga pētījumu, secina: "Mēs esam gandarīti, ka esam spējuši izveidot periportālas kopas modeli, kas pirmo reizi apvieno portāla mezenhīmu, holangiocītus, holangiocītus un hepatocītus, lai gan joprojām trūkst dažu šūnu, proti, strukturāla periportāla zona audu kultūras dish mērogā.

Mēs domājam, ka mūsu periportālos aknu modeļus galu galā var izmantot, lai pētītu slimības mehānismus. Kad tas ir pārtulkots cilvēka šūnās, tas varētu būt veids, kā pāriet no 2D modeļiem, ko izmanto farmācijas skrīningos, uz fizioloģiskiem 3D modeļiem, lai pētītu zāļu efektivitāti un toksicitāti fizioloģiski atbilstošākā kontekstā. "

Meritxell Huch, Maksa Planka Molekulāro šūnu bioloģijas un ģenētikas institūta direktors

Uz lietu:

Jauns no audiem iegūts organoīda modelis:Nākamās paaudzes organoīda modelis, kas sastāv no trīs aknu šūnu tipiem - pieaugušiem hepatocītiem, holangiocītiem un aknu mezenhimālajām šūnām, rekonstruē aknu periportālo reģionu.

Organoīdu funkcionalitāte:Sarežģītie organoīdi vai asambleoīdi ir funkcionāli un izvada žulti no žults kanāliem žultsvados, tāpat kā reālajās aknās, jo tie precīzi apkopo audu arhitektūru.

Aknu slimību modelēšana:Šis aknu modelis rekonstruē aknu periportālā reģiona arhitektūru, var modelēt holestātisku aknu bojājumu un žults fibrozes aspektus un parāda, kā dažādi aknu šūnu veidi veicina aknu slimību.

Nākotnes vīzija:Šos periportālos aknu modeļus nākotnē varētu izmantot, lai pētītu aknu slimības molekulāros un šūnu mehānismus. Kad tie ir pārvērsti cilvēka šūnās, tie var nodrošināt efektivitātes un toksicitātes pētījumus fizioloģiski atbilstošā kontekstā.

Avoti: