Geavanceerd organoïdemodel genereert complexe leverarchitectuur

Geavanceerd organoïdemodel genereert complexe leverarchitectuur

De lever heeft een unieke structuur, vooral op het niveau van individuele cellen. Hepatocyten, de belangrijkste levercellen, vullen de gal in kleine kanaaltjes, de zogenaamde galkanaaltjes, die uitmonden in het galkanaal in het periportale gebied van de lever. Wanneer dit galafvoersysteem wordt verstoord, veroorzaakt het leverschade en ziekte. Vanwege deze unieke architectuur is het onderzoek naar leverziekten beperkt door het ontbreken van laboratoriummodellen die precies laten zien hoe de ziekte voortschrijdt, omdat het moeilijk is om de complexe structuur en celinteracties van de lever in een schaaltje na te bootsen. Bestaande van weefsel afgeleide leverorganoïdemodellen bestaan ​​uit slechts één celtype en repliceren niet de complexe cellulaire samenstelling en weefselarchitectuur zoals het periportale gebied van de lever.

De onderzoeksgroep van Meritxell Huch, directeur van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Celbiologie en Genetica (MPI-CBG) in Dresden, begon dit probleem in een eerder onderzoek in 2021,(Dynamische celcontacten tussen periportaal mesenchym en ductaal epitheel werken als een reostaat voor levercelproliferatie, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volume 28, Issue 11)Waar de onderzoekers een leverorganoïde ontwikkelden die bestaat uit twee celtypen, cholangiocyten en mesenchymale cellen, die cel-celinteracties en celrangschikking kunnen modelleren, maar ook andere periportale celtypen - voornamelijk hepatocyten, de cel die het grootste deel van de levermassa opbouwt.

Een organoïdemodel van de volgende generatie creëren

In deze recente studie gepubliceerd in het tijdschriftNatuurOnderzoekers van de Meritxell Huch-groep waren samen met collega's uit de groepen van Marino-Zerial en Heather Harrington, beiden ook directeuren van de MPI-CBG, in staat een organoïdemodel van de volgende generatie te ontwikkelen dat zij een ‘Periportal Assembloid’ noemden. Dit samenstel bevat volwassen cholangiocyten en levermesenchymcellen (zoals in het vorige model), maar bevat ook hepatocyten, de belangrijkste functionele cellen van de volwassen lever. Dit model combineert verschillende cellen die in een stapsgewijs proces kunnen worden geassembleerd dat vergelijkbaar is met LEGO.

"Onze assemblage reconstrueert het periportale gebied van de lever en kan aspecten van cholestatische leverbeschadiging en galfibrose modelleren. We hebben deze regio specifiek geselecteerd vanwege een sleutelrol in het galtransport. Vaak bij leverziekten, wanneer de verbinding van cellen die verantwoordelijk zijn voor het evenwichtstransport geblokkeerd is." Benoemd tot assistent-professor aan de Technische Universiteit München (Tum) in 2025.

"Om ons doel te bereiken, hebben we eerst organoïden gemaakt die alleen uit hepatocyten bestonden, die functionerende galwegen vormden en de belangrijkste kenmerken van echte hepatocyten in het weefsel behielden. Vervolgens voegden we cholangiocyten toe, die cholangiocyten en fibroblastcellen bouwen, om periportale assemblers te bouwen. Ons levermodel. Repliceer de interacties tussen de verschillende levercellen", legt Aleksandra Sljukic uit, tevens eerste auteur van de studie en een doctoraatsstudent in de Huch groep.

Door het aantal mesenchymcellen te manipuleren, konden de onderzoekers een reactie veroorzaken die lijkt op leverfibrose. Ze konden ook aantonen dat dit model kan worden gebruikt om de rol van specifieke genen bij leverziekten te bestuderen door normale en mutante cellen te mengen of door genen uit te schakelen.

Met behulp van topologische data-analyse ontdekten Heather Harrington en haar collega's van de Universiteit van Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids dat sommige vormen in de loop van de tijd correleerden met een betere leverfunctie.

Onderzoek van leverziekte en toekomstvisie

Meritxell Huch, die de studie begeleidde en begeleidde, concludeert: “We zijn blij dat we een periportaal assemblagemodel hebben kunnen creëren dat voor het eerst een portaalmesenchym, cholangiocyten, cholangiocyten en hepatocyten combineert, hoewel sommige cellen nog steeds ontbreken, namelijk het structurele periportale gebied op de schaal van een weefselkweekschaal.

We voorzien dat onze periportale levermodellen uiteindelijk kunnen worden gebruikt om ziektemechanismen te bestuderen. Eenmaal vertaald in menselijke cellen zou het een manier kunnen zijn om over te stappen van 2D-modellen die worden gebruikt bij farmaceutische screenings naar meer fysiologische 3D-modellen om de werkzaamheid en toxiciteit van geneesmiddelen in een meer fysiologisch relevante context te bestuderen. “

Meritxell Huch, directeur van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Celbiologie en Genetica

Tot het punt:

Nieuw weefselafgeleid organoïdemodel:Een organoïdemodel van de volgende generatie, bestaande uit drie typen levercellen: volwassen hepatocyten, cholangiocyten en mesenchymale levercellen, reconstrueert het periportale gebied van de lever.

Organoïde functionaliteit:De complexe organoïden of assemblages zijn functioneel en voeren gal uit de galkanalen af ​​naar het galkanaal, net als in de echte lever, dankzij hun nauwkeurige recapitulatie van de weefselarchitectuur.

Modellering van leverziekten:Dit levermodel reconstrueert de architectuur van het periportale gebied van de lever, kan aspecten van cholestatische leverbeschadiging en galfibrose modelleren en laat zien hoe verschillende leverceltypen bijdragen aan leverziekte.

Visie voor de toekomst:Deze periportale levermodellen zouden in de toekomst kunnen worden gebruikt om de moleculaire en cellulaire mechanismen van leverziekten te bestuderen. Eenmaal vertaald in menselijke cellen kunnen ze werkzaamheids- en toxiciteitsstudies mogelijk maken in een fysiologisch relevante context.

Bronnen: