Avansert organoid modell genererer kompleks leverarkitektur

Avansert organoid modell genererer kompleks leverarkitektur

Leveren har en unik struktur, spesielt på nivå med individuelle celler. Hepatocytter, de viktigste levercellene, fyller galle inn i små kanaler kalt galle canaliculi, som drenerer inn i gallegangen i leverens periportale region. Når dette galledreneringssystemet blir forstyrret, forårsaker det leverskade og sykdom. På grunn av denne unike arkitekturen har studiet av leversykdom vært begrenset av mangelen på laboratoriemodeller som viser nøyaktig hvordan sykdommen utvikler seg, da det er vanskelig å gjenskape den komplekse strukturen og celleinteraksjonene til leveren i en tallerken. Eksisterende vevsavledede leverorganoidmodeller består av bare én celletype og replikerer ikke den komplekse cellulære sammensetningen og vevsarkitekturen som leverens periportalregion.

Forskningsgruppen til Meritxell Huch, direktør ved Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) i Dresden, startet dette problemet i en tidligere studie i 2021,(Dynamiske cellekontakter mellom periportal mesenkym og ductalt epitel fungerer som en reostat for levercelleproliferasjon, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, bind 28, utgave 11)Der forskerne utviklet en leverorganoid bestående av to celletyper, kolangiocytt- og mesenkymale celler, i stand til å modellere celle-celle-interaksjoner og cellearrangement, men også andre periportale celletyper - primært hepatocytter, cellen som bygger mesteparten av levermassen.

Opprette en neste generasjons organoid modell

I denne nylige studien publisert i tidsskriftetNaturForskere fra Meritxell Huch-gruppen, sammen med kolleger fra gruppene Marino-Zerial og Heather Harrington, begge også direktører for MPI-CBG, var i stand til å utvikle en neste generasjons organoid modell som de kalte en "Periportal Assembloid." Denne assembloiden har voksne kolangiocytter og mesenkymale leverceller (som i forrige modell), men inneholder også hepatocytter, som er de viktigste funksjonelle cellene i den voksne leveren. Denne modellen kombinerer ulike celler som kan settes sammen i en trinn-for-trinn prosess som kan sammenlignes med LEGO.

"Vår assembloid rekonstruerer leverens periportale region og kan modellere aspekter ved kolestatisk leverskade og gallefibrose. Vi valgte spesielt denne regionen for en nøkkelrolle i galletransport. Ofte ved leversykdommer, når forbindelsen mellom celler som er ansvarlige for balansetransport er blokkert." Utnevnt til adjunkt ved det tekniske universitetet i München (Tum) i 2025.

"For å nå målet vårt, skapte vi først organoider som kun består av hepatocytter, som dannet fungerende gallekanaler og opprettholdt nøkkeltrekk ved ekte hepatocytter i vevet. Deretter la vi til kolangiocytter, som bygger kolangiocytter og fibroblastceller, for å bygge periportal-montører. Levermodellen vår. Repliker interaksjonene mellom de forskjellige liverexplain-cellene, og "forfatter" studiet og en doktorgradsstudent i Huch-gruppen.

Ved å manipulere antall mesenkymale celler, var forskerne i stand til å utløse en reaksjon som ligner på leverfibrose. De var også i stand til å vise at denne modellen kan brukes til å studere rollen til spesifikke gener i leversykdom ved å blande normale og mutante celler eller ved å slå av gener.

Ved å bruke topologisk dataanalyse fant Heather Harrington og hennes kolleger ved University of Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids at noen former korrelerte med bedre leverfunksjon over tid.

Undersøkelse av leversykdom og fremtidssyn

Meritxell Huch, som overvåket og overvåket studien, konkluderer: "Vi er glade for at vi har vært i stand til å lage en periportal-sammenstillingsmodell som for første gang kombinerer et portalmesenkym, kolangiocytter, kolangiocytter og hepatocytter, selv om noen celler fortsatt mangler, nemlig strukturell skala av periportalen i vevskulturen d.

Vi ser for oss at våre periportale levermodeller til slutt kan brukes til å studere sykdomsmekanismer. Når det er oversatt til menneskelige celler, kan det være en måte å gå fra 2D-modeller brukt i farmasøytiske screeninger til mer fysiologiske 3D-modeller for å studere medikamentets effekt og toksisitet i en mer fysiologisk relevant kontekst. "

Meritxell Huch, direktør, Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics

Til poenget:

Ny vevsavledet organoid modell:En neste generasjons organoid modell sammensatt av tre levercelletyper - voksne hepatocytter, kolangiocytter og lever mesenkymale celler - rekonstruerer leverens periportale region.

Organoid funksjonalitet:De komplekse organoidene eller assembloidene er funksjonelle og drenerer galle fra gallecanaliculi inn i gallegangen som i den virkelige leveren på grunn av deres nøyaktige rekapitulering av vevsarkitekturen.

Modellering av leversykdom:Denne levermodellen rekonstruerer arkitekturen til leverens periportale region, kan modellere aspekter ved kolestatisk leverskade og gallefibrose, og demonstrerer hvordan ulike levercelletyper bidrar til leversykdom.

Visjon for fremtiden:Disse periportale levermodellene kan brukes i fremtiden for å studere de molekylære og cellulære mekanismene for leversykdom. Når de er oversatt til humane celler, kan de muliggjøre effekt- og toksisitetsstudier i en fysiologisk relevant kontekst.

Kilder: