Zaawansowany model organoidów generuje złożoną architekturę wątroby

Zaawansowany model organoidów generuje złożoną architekturę wątroby

Wątroba ma unikalną strukturę, szczególnie na poziomie pojedynczych komórek. Hepatocyty, główne komórki wątroby, wypełniają żółć maleńkimi kanalikami zwanymi kanalikami żółciowymi, które uchodzą do przewodu żółciowego w okolicy okołowrotnej wątroby. Kiedy ten system odprowadzania żółci zostaje zakłócony, powoduje to uszkodzenie i chorobę wątroby. Ze względu na tę unikalną architekturę badania chorób wątroby są ograniczone ze względu na brak modeli laboratoryjnych, które dokładnie pokazują postęp choroby, ponieważ trudno jest odtworzyć w naczyniu złożoną strukturę i interakcje komórkowe wątroby. Istniejące modele organoidów wątroby pochodzące z tkanki składają się tylko z jednego typu komórek i nie odzwierciedlają złożonego składu komórkowego i architektury tkanki, takiej jak obszar okołowrotny wątroby.

Grupa badawcza Meritxella Hucha, dyrektora Instytutu Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka (MPI-CBG) w Dreźnie, rozpoczęła ten problem w poprzednim badaniu przeprowadzonym w 2021 r.,(Dynamiczne kontakty komórkowe między mezenchymem okołowrotnym a nabłonkiem przewodowym działają jak reostat proliferacji komórek wątroby, Cordero-Espinoza, Lucía i in., Cell Stem Cell, tom 28, wydanie 11)W tym przypadku badacze opracowali organoid wątroby składający się z dwóch typów komórek, cholangiocytów i komórek mezenchymalnych, zdolnych do modelowania interakcji komórka-komórka i układu komórek, ale także innych typów komórek okołowrotnych – głównie hepatocytów, komórek budujących większość masy wątroby.

Tworzenie modelu organoidu nowej generacji

W tym ostatnim badaniu opublikowanym w czasopiśmieNaturaBadacze z grupy Meritxell Huch wraz z kolegami z grup Marino-Zerial i Heather Harrington, oboje będącymi jednocześnie dyrektorami MPI-CBG, byli w stanie opracować model organoidu nowej generacji, który nazwali „Assembloidem Periportalnym”. Ten assembloid zawiera dorosłe cholangiocyty i komórki mezenchymalne wątroby (jak w poprzednim modelu), ale zawiera także hepatocyty, które są głównymi komórkami funkcjonalnymi dorosłej wątroby. Model ten łączy w sobie różne ogniwa, które można składać krok po kroku w procesie porównywalnym do LEGO.

„Nasz assembloid rekonstruuje obszar okołowrotny wątroby i może modelować aspekty cholestatycznego uszkodzenia wątroby i zwłóknienia dróg żółciowych. Specjalnie wybraliśmy ten region ze względu na kluczową rolę w transporcie żółci. Często w chorobach wątroby, gdy połączenie komórek odpowiedzialnych za transport równowagi jest zablokowane”. W 2025 r. mianowany adiunktem na Politechnice Monachium (Tum).

„Aby osiągnąć nasz cel, najpierw stworzyliśmy organoidy składające się wyłącznie z hepatocytów, które tworzyły funkcjonujące drogi żółciowe i zachowywały kluczowe cechy prawdziwych hepatocytów w tkance. Następnie dodaliśmy cholangiocyty, które budują cholangiocyty i komórki fibroblastów, aby zbudować asemblery okołowrotne. Nasz model wątroby. Odtwórz interakcje między różnymi komórkami wątroby” – wyjaśnia Aleksandra Sljukic, także pierwsza autorka badania i doktorantka w Huch grupa.

Manipulując liczbą komórek mezenchymalnych, badaczom udało się wywołać reakcję podobną do zwłóknienia wątroby. Udało im się także wykazać, że model ten można wykorzystać do badania roli określonych genów w chorobach wątroby poprzez mieszanie komórek prawidłowych i zmutowanych lub wyłączanie genów.

Korzystając z analizy danych topologicznych, Heather Harrington i jej współpracownicy z University of Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids odkryli, że niektóre formy korelują z lepszą pracą wątroby w miarę upływu czasu.

Badanie chorób wątroby i wizja przyszłości

Meritxell Huch, która nadzorowała i nadzorowała badanie, podsumowuje: „Jesteśmy zadowoleni, że udało nam się stworzyć model zespołu okołowrotnego, który po raz pierwszy łączy mezenchym wrotny, cholangiocyty, cholangiocyty i hepatocyty, chociaż nadal brakuje niektórych komórek, a mianowicie strukturalnego obszaru okołowrotnego w skali naczynia do hodowli tkankowej.

Przewidujemy, że nasze modele wątroby okołowrotnej można ostatecznie wykorzystać do badania mechanizmów chorobowych. Po przełożeniu na komórki ludzkie może stanowić sposób na przejście od modeli 2D stosowanych w badaniach przesiewowych farmaceutycznych do bardziej fizjologicznych modeli 3D w celu badania skuteczności i toksyczności leków w kontekście bardziej istotnym z fizjologicznego punktu widzenia. „

Meritxell Huch, dyrektor Instytutu Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka

Rzeczowy:

Nowy model organoidu pochodzenia tkankowego:Model organoidowy nowej generacji składający się z trzech typów komórek wątroby – dorosłych hepatocytów, cholangiocytów i komórek mezenchymalnych wątroby – rekonstruuje obszar okołowrotny wątroby.

Funkcjonalność organoidów:Złożone organoidy lub assembloidy działają i odprowadzają żółć z kanałów żółciowych do przewodu żółciowego, tak jak w prawdziwej wątrobie, dzięki dokładnemu odwzorowaniu architektury tkanki.

Modelowanie chorób wątroby:Ten model wątroby rekonstruuje architekturę obszaru okołowrotnego wątroby, może modelować aspekty cholestatycznego uszkodzenia wątroby i zwłóknienia dróg żółciowych oraz pokazuje, w jaki sposób różne typy komórek wątroby przyczyniają się do choroby wątroby.

Wizja na przyszłość:Te modele wątroby okołowrotnej można w przyszłości wykorzystać do badania molekularnych i komórkowych mechanizmów chorób wątroby. Po przeniesieniu do komórek ludzkich mogą umożliwić badania skuteczności i toksyczności w kontekście istotnym fizjologicznie.

Źródła: