Modelo organoide avançado gera arquitetura hepática complexa

Modelo organoide avançado gera arquitetura hepática complexa

O fígado tem uma estrutura única, especialmente ao nível das células individuais. Os hepatócitos, as principais células do fígado, preenchem a bile em minúsculos dutos chamados canalículos biliares, que drenam para o ducto biliar na região periportal do fígado. Quando esse sistema de drenagem biliar é interrompido, causa danos e doenças no fígado. Devido a esta arquitectura única, o estudo da doença hepática tem sido limitado pela falta de modelos laboratoriais que mostrem exactamente como a doença progride, uma vez que é difícil recriar a estrutura complexa e as interacções celulares do fígado numa placa. Os modelos organoides hepáticos derivados de tecidos existentes consistem em apenas um tipo de célula e não replicam a complexa composição celular e a arquitetura tecidual, como a região periportal do fígado.

O grupo de pesquisa de Meritxell Huch, diretor do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Molecular e Genética (MPI-CBG) em Dresden, iniciou esse problema em um estudo anterior em 2021,(Contatos celulares dinâmicos entre o mesênquima periportal e o epitélio ductal atuam como um reostato para a proliferação de células hepáticas, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volume 28, Edição 11)Onde os pesquisadores desenvolveram um organoide hepático composto por dois tipos de células, colangiócitos e células mesenquimais, capazes de modelar interações célula-célula e arranjo celular, mas também outros tipos de células periportais – principalmente hepatócitos, a célula que constitui a maior parte da massa do fígado.

Criando um modelo organoide de próxima geração

Neste estudo recente publicado na revistaNaturezaPesquisadores do grupo Meritxell Huch, juntamente com colegas dos grupos de Marino-Zerial e Heather Harrington, ambos também diretores do MPI-CBG, conseguiram desenvolver um modelo organoide de próxima geração que chamaram de “Assembloid Periportal”. Este assemblóide possui colangiócitos adultos e células mesenquimais hepáticas (como no modelo anterior), mas também contém hepatócitos, que são as principais células funcionais do fígado adulto. Este modelo combina diferentes células que podem ser montadas em um processo passo a passo que pode ser comparado ao LEGO.

"Nosso assemblóide reconstrói a região periportal do fígado e pode modelar aspectos de lesão hepática colestática e fibrose biliar. Selecionamos especificamente esta região para um papel fundamental no transporte de bile. Frequentemente em doenças hepáticas, quando a conexão de células responsáveis ​​pelo transporte do equilíbrio é bloqueada." Nomeado professor assistente na Universidade Técnica de Munique (Tum) em 2025.

"Para atingir nosso objetivo, primeiro criamos organoides consistindo apenas de hepatócitos, que formaram dutos biliares funcionais e mantiveram características-chave dos hepatócitos reais no tecido. Em seguida, adicionamos colangiócitos, que constroem colangiócitos e células de fibroblastos, para construir montadores periportais. Nosso modelo de fígado. Replicar as interações entre as diferentes células do fígado", explica Aleksandra Sljukic, também primeira autora do estudo e estudante de doutorado no grupo Huch.

Ao manipular o número de células mesenquimais, os pesquisadores conseguiram desencadear uma reação semelhante à fibrose hepática. Eles também conseguiram mostrar que este modelo pode ser usado para estudar o papel de genes específicos na doença hepática, misturando células normais e mutantes ou desligando genes.

Usando análise de dados topológicos, Heather Harrington e seus colegas da Universidade de Oxford Forms Classifications of Assembly Bloids descobriram que algumas formas se correlacionavam com uma melhor função hepática ao longo do tempo.

Exame de doença hepática e visão futura

Meritxell Huch, que supervisionou e supervisionou o estudo, conclui: “Estamos satisfeitos por termos conseguido criar um modelo de montagem periportal que combina pela primeira vez um mesênquima portal, colangiócitos, colangiócitos e hepatócitos, embora ainda faltem algumas células, nomeadamente área periportal estrutural na escala de uma placa de cultura de tecidos.

Prevemos que nossos modelos hepáticos periportais possam, em última instância, ser usados ​​para estudar mecanismos de doenças. Uma vez traduzido em células humanas, poderá ser uma forma de passar de modelos 2D utilizados em rastreios farmacêuticos para modelos 3D mais fisiológicos para estudar a eficácia e a toxicidade dos medicamentos num contexto mais fisiologicamente relevante. “

Meritxell Huch, Diretor, Instituto Max Planck de Biologia Celular Molecular e Genética

Direto ao ponto:

Novo modelo organoide derivado de tecido:Um modelo organoide de última geração composto por três tipos de células do fígado – hepatócitos adultos, colangiócitos e células mesenquimais do fígado – reconstrói a região periportal do fígado.

Funcionalidade organoide:Os organoides complexos ou assemblóides são funcionais e drenam a bile dos canalículos biliares para o ducto biliar, como no fígado real, devido à sua recapitulação precisa da arquitetura do tecido.

Modelagem de doença hepática:Este modelo de fígado reconstrói a arquitetura da região periportal do fígado, pode modelar aspectos de lesão hepática colestática e fibrose biliar e demonstra como diferentes tipos de células hepáticas contribuem para a doença hepática.

Visão para o futuro:Esses modelos hepáticos periportais poderão ser usados ​​no futuro para estudar os mecanismos moleculares e celulares da doença hepática. Uma vez traduzidos em células humanas, podem permitir estudos de eficácia e toxicidade num contexto fisiologicamente relevante.

Fontes: