Napredni organoidni model ustvarja zapleteno arhitekturo jeter

Napredni organoidni model ustvarja zapleteno arhitekturo jeter

Jetra imajo posebno strukturo, zlasti na ravni posameznih celic. Hepatociti, glavne jetrne celice, polnijo žolč v drobne kanalčke, imenovane žolčne kanalčke, ki se izlivajo v žolčevoda v periportalnem predelu jeter. Ko je ta sistem za odvajanje žolča moten, povzroči poškodbe jeter in bolezni. Zaradi te edinstvene arhitekture je bilo preučevanje bolezni jeter omejeno zaradi pomanjkanja laboratorijskih modelov, ki bi natančno pokazali, kako bolezen napreduje, saj je težko poustvariti kompleksno strukturo in celične interakcije jeter v jedi. Obstoječi modeli jetrnih organoidov, pridobljeni iz tkiv, so sestavljeni iz samo ene vrste celic in ne posnemajo kompleksne celične sestave in strukture tkiva, kot je periportalna regija jeter.

Raziskovalna skupina Meritxell Huch, direktorice Inštituta Maxa Plancka za molekularno celično biologijo in genetiko (MPI-CBG) v Dresdnu, je to težavo začela v prejšnji študiji leta 2021,(Dinamični celični stiki med periportalnim mezenhimom in duktalnim epitelijem delujejo kot reostat za proliferacijo jetrnih celic, Cordero-Espinoza, Lucía et al., Cell Stem Cell, Volume 28, Issue 11)Kjer so raziskovalci razvili jetrni organoid, sestavljen iz dveh tipov celic, holangiocitov in mezenhimskih celic, ki je sposoben modelirati medcelične interakcije in razporeditev celic, pa tudi druge periportalne tipe celic - predvsem hepatocite, celice, ki gradijo večino jetrne mase.

Ustvarjanje modela organoida naslednje generacije

V tej nedavni študiji, objavljeni v revijiNaravaRaziskovalcem iz skupine Meritxell Huch je skupaj s kolegi iz skupin Marino-Zerial in Heather Harrington, oba tudi direktorja MPI-CBG, uspelo razviti organoidni model naslednje generacije, ki so ga poimenovali »Periportalni asembloid«. Ta asembleoid ima odrasle holangiocite in jetrne mezenhimske celice (kot v prejšnjem modelu), vsebuje pa tudi hepatocite, ki so glavne funkcionalne celice odraslih jeter. Ta model združuje različne celice, ki jih je mogoče sestaviti v postopku korak za korakom, ki bi ga lahko primerjali z LEGO.

"Naš asembleoid rekonstruira periportalno regijo jeter in lahko modelira vidike holestatske poškodbe jeter in žolčne fibroze. To regijo smo posebej izbrali za ključno vlogo pri transportu žolča. Pogosto pri boleznih jeter, ko je povezava celic, odgovornih za transport ravnotežja, blokirana." Leta 2025 imenovan za docenta na Tehnični univerzi v Münchnu (Tum).

"Da bi dosegli naš cilj, smo najprej ustvarili organoide, ki so sestavljeni samo iz hepatocitov, ki so tvorili delujoče žolčne kanale in ohranili ključne lastnosti pravih hepatocitov v tkivu. Nato smo dodali holangiocite, ki gradijo holangiocite in celice fibroblastov, da bi zgradili periportalne sestavljalce. Naš model jeter. Posnemite interakcije med različnimi jetrnimi celicami, "pojasnjuje Aleksandra Šljukič, tudi prva avtorica študije in doktorska študentka v skupini Huch.

Z manipulacijo števila mezenhimskih celic so raziskovalci lahko sprožili reakcijo, podobno jetrni fibrozi. Prav tako so lahko pokazali, da se ta model lahko uporablja za preučevanje vloge specifičnih genov pri bolezni jeter z mešanjem normalnih in mutantnih celic ali z izklopom genov.

S topološko analizo podatkov so Heather Harrington in njeni kolegi na Univerzi v Oxfordu ugotovili, da so nekatere oblike povezane z boljšim delovanjem jeter skozi čas.

Pregled bolezni jeter in prihodnjega vida

Meritxell Huch, ki je nadziral in nadziral študijo, zaključuje: »Veseli nas, da nam je uspelo ustvariti periportalni sestavni model, ki prvič združuje portalni mezenhim, holangiocite, holangiocite in hepatocite, čeprav nekatere celice še vedno manjkajo, in sicer strukturno periportalno območje v obsegu posode s tkivno kulturo.

Predvidevamo, da bi lahko naše modele periportalnih jeter na koncu uporabili za preučevanje mehanizmov bolezni. Ko se enkrat prevede v človeške celice, bi to lahko bil način za prehod od 2D modelov, ki se uporabljajo pri farmacevtskih pregledih, k bolj fiziološkim 3D modelom za preučevanje učinkovitosti in toksičnosti zdravil v bolj fiziološko pomembnem kontekstu. “

Meritxell Huch, direktor Inštituta Maxa Plancka za molekularno celično biologijo in genetiko

K bistvu:

Nov organoidni model, pridobljen iz tkiva:Organoidni model naslednje generacije, sestavljen iz treh tipov jetrnih celic – odraslih hepatocitov, holangiocitov in jetrnih mezenhimskih celic – rekonstruira periportalno regijo jeter.

Organoidna funkcionalnost:Kompleksni organoidi ali asembleoidi so funkcionalni in odvajajo žolč iz žolčnih kanalčkov v žolčevoda kot v pravih jetrih zaradi natančne rekapitulacije tkivne arhitekture.

Modeliranje bolezni jeter:Ta jetrni model rekonstruira arhitekturo periportalne regije jeter, lahko modelira vidike holestatske poškodbe jeter in žolčne fibroze ter prikazuje, kako različne vrste jetrnih celic prispevajo k bolezni jeter.

Vizija za prihodnost:Te periportalne modele jeter bi lahko v prihodnosti uporabili za preučevanje molekularnih in celičnih mehanizmov bolezni jeter. Ko so enkrat prevedeni v človeške celice, lahko omogočijo študije učinkovitosti in toksičnosti v fiziološko pomembnem kontekstu.

Viri: